GLUCONEOGÉNESIS
Es una reacción
anabólica. Es la vía que permite la síntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos (ni provienen ni son
glucosa). Es muy importante en animales. Permite ver la regulación de las vías
metabólicas. Es necesaria porque muchos tejidos de los animales no necesitan
glucosa, mientras que otros son completamente
glucosadependientes (cerebro, eritrocitos, médula renal...). Es
imprescindible tener siempre glucosa disponible.
Se puede hacer
glucosa a partir de:
-Lactato.
-Piruvato.
-Algunos
aminoácidos.
-Intermedios
del ciclo de Krebs.
-Glicerol.
Cada precursor
tiene un significado diferente. La gluconeogénesis ocurre sólo en algunos
órganos muy concretos, sobretodo en hígado. La corteza renal también puede llevarla cabo.
Las plantas no
lo hacen porque pueden fabricar glucosa a partir de CO2 mediante
fotosíntesis. Pasar de Pyruvato a Glucosa es lo contrario de hacer
glucólisis. La glucólisis tiene 3 reacciones irreversibles. Estas 3 reacciones
son las únicas diferentes. La gluconeogénesis, con la excepción del paso de pyruvato a OAA, que ocurre en la membrana mitocondrial, ocurre en el citosol.
Sólo el paso de PEP a Pyr, de Fructosa1,6-bisfosfato
a Fructosa-6-Fosfato y de Glucosa-6-Fosfato a Glucosa es diferente.
El OAA que sale de la mitocondria lo hace
convirtiéndose en Malato y después
vuelve a ser OAA.
Una vez se
tiene PEP, hay muchas reacciones
seguidas en equilibrio, hasta llegar a la Fructosa-1,6-bisfosfato,
que cuesta 1 ATP transformarla en Fructosa-6-Fosfato.
La segunda
reacción costosa es pasar de glucosa-6-fosfato
a glucosa, que cuesta también un
ATP:
Lo hace la Glucosa-6-fosfato fosfatasa, que está
ubicada en el retículo endoplasmático y no la tienen todos los órganos. Ni
músculo ni cerebro pueden liberar glucosa
a partir de Glucosa-6-Fosfato.
Para que la
glucosa pase a la sangre debe no estar fosforilada:
2 Pyr + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H2O --> GLUCOSA + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi +2 NAD+ + 2 H+
Meter los
Carbonos de 2 Pyruvatos cuestan 6
enlaces fuertemente energéticos. En la glucólisis se consiguen 2. El gasto es
de -4.
El glicerol que usan las células para
formar glucosa sale de los
triglicéridos. Se aprovecha:
Los intermedios
del ciclo de Krebs están en la mitocondria para transformarse en OAA. Después, el OAA se transforma en malato,
sale de la mitocondria y vuelve a transformarse en OAA y después en PEP.
Hay varios tamaños de intermedios (citratos
(6C) y fumaratos (4C)). De los 6 C
del citrato, sólo se usan 3 para
formar glucosa. Sólo la mitad de los
carbonos llegan a dar 1 glucosa.
No todos los
aminoácidos dan C que se convierte en glucosa: la Leucina y la Lisina no
dan C a la glucosa ( son aminoácidos cetogénicos)). Los aminoácidos
glucogénicos dan todos sus Carbonos para la glucosa. Los aminoácidos mixtos
sólo dan algunos C para formar glucosa. Los aminoácidos entran de diferente
forma:
Según su
esqueleto sufren transformaciones más o menos sencillas.
El lactato se produce en situaciones de
glucólisis anaeróbica ( en el tejido muscular). Se acumula Pyr, se agota NADH
citosólico y se fabrica lactato para
regenerar NAD. El lactato es el músculo no puede hacer
nada. El lactato sale del músculo
por l sangre y llega al hígado donde se oxida a Pyr y se oxida a glucosa
mediante la gluconeogénesis. Esta glucosa
va a sangre y se puede volver a usar por el músculo para obtener energía
mediante la glucólisis. Se llama ciclo del lactato o ciclo de Cori.
Gasta energía
en el hígado y no la recupera en el músculo. Es imprescindible para que el
músculo siga funcionando.
La
gluconeogénesis se controla esencialmente a nivel de las reacciones exclusivas
de la gluconeogénesis.
1. A nivel de la Piruvatocarboxilasa, está regulado
positivamente por Acetil co-A (si se acumula Acetil co-A, se produce piruvato).
El Acetil co-A tiene un efecto
negativo sobre la piruvatoquinasa.
Se regula a nivel de la expresión génica, de forma que la insulina es un inhibidor de la PEPCK.
El glucagón es un activador de la PEPCK.
2. A nivel de la Fructosa-1,6-bisfosfato fosfatasa es
inhibida por concentraciones de AMP,
al contrario que la PFK-1 (del que
es activador). Niveles elevados de Fructosa-2,6-bisfosfato activan la PFK-1 e inhiben la fructosa-1,6-bisfosfato fosfatasa.
3. El glucagón regula la glucólisis y la
gluconeogénesis:
Los animales
hacen gluconeogénesis:
-Omnívoro: sólo
cuando no tenga aporte de glucosa
por la dieta. La gluconeogénesis se hace a partir del glicerol y, si no, de aminoácidos de proteínas. Si además, hace
glucólisis anaeróbica, lo hace del lactato.
-Rumiante: los
microorganismos del rumen transforman la glucosa
en lactato y acetato, proparato y
butirato. Siempre deben fabricar glucosa.
La gluconeogénesis siempre es activa o muy activa. Además, en lactantes, deben
formar mucha lactosa, que lleva glucosa.
-Carnívoros:
tienen pocos carbohidratos. Deben hacer glucosa
a partir de glicerol o aminoácidos
(proteínas de la dieta).
Los rumiantes
obtienen glucosa a partir del propionato. El pirofosfato que se forma, todavía
tiene energía. Se hidroliza fácilmente a 2 Pi soltando energía. Es una forma de
empujar una reacción en un sentido determinado.
El
D-metilmalonil-co-A debe ser transformado en la forma L mediante una racemasa
y, mediante una mutasa se transforma en succinil, después pasa a OAA, después a
PEP y, finalmente a glucosa.
Los rumiantes
transforman el propiónico mediante los microorganismos del rumen en glucosa.
VÍA DE LAS PENTOSAS FOSFATO
Las vías de
tipo anabólico, además de energía, necesitan poder reductor. La célula
distingue los electrones de destino de la cadena de transporte de electrones de los que están involucrados en
reacciones red-ox biosintéticas. Están colocadas en el NADH (electrones
catabólicos para dar energía) y NADPH (electrones para reducir moléculas).
El NADPH tiene en
el C2´ un fosfato. La vía de las pentosas fosfato es una vía
importante para fabricar NADPH (poder reductor para los procesos sintéticos).
Además, fabrica pentosas fosfato.
Glucosa-6-P + 2
NADP + 2 H2O ===> RIBOSA-5-P + 2 NADPH + CO2 + 2 H+
Además, también
fabrica ribosa-5-P. Es una molécula importante para la célula como el RNA, NAD,
ATP, FAD... Es una vía citosólica. También se puede llamar como vía del
fosfogluconato. En su 1ª fase es una fase oxidativa: 1 C salta como CO2.
La G6P es
oxidada a 6-Fosfoglucono-d-lactona mediante la G6P
deshidrogenasa, que trabaja con NADP y la transforma en NADPH. En la célula no
hay suficiente NAD para que lo use. La 6-Fosfoglucono-d-lactona, mediante la lactonasa, se hidroliza en 6-fosfogluconato que,
mediante la 6-fosfogluconato deshidrogenasa (también trabaja con NADP que lo
pasa a NADPH), oxida el OH en cetona y forma un b-cetoácido (son
inestables y se descarboxilan). El producto que queda es un CO2 +
ribulosa-5-P.
La fase
oxidativa fabrica 2 moléculas de NADPH. A partir de la ribulosa-5-P no hay más
proceso oxidativo.
La ribulosa-5-P
es la forma ceto y la ribosa-5-P es la forma aldehido. Se transforma mediante
un enodiol intermedio por la fosfopentosa isomerasa. Se obtiene ribosa-5-P.
Además, existe
la posibilidad que de la ribulosa-5-P se puede obtener la xilulosa-5-P (se
diferencia sólo en la estereoisomeria de un solo centro asimétrico). Son
epímeros. Se hace por la fosfopentosa epimerasa.
La 1ª
deshidrogenasa (Glucosa-6-P deshidrogenasa) es el primer enzima que regula la
vía de las pentosas fosfato. Está inhibida por NADPH (el exceso de NADPH inhibe
a la Deshidrogenasa).
En la célula es
bastante normal encontrarse con que los requerimientos de NADPH son mayores que
los de ribosa-5-P. Para evitar generar un residuo de Ribosa-5-P, se aprovecha
en la glucólisis. Puede transformarla Ribosa-5-P en Fructosa-6-P y en G3P.
Es la fase no
oxidativa de las pentosas fosfato.
Las 2
pentosas-P iniciales (ribosa-5-P y xilulosa-5-P). La 3ª pentosa es una
xilulosa-5-P. De 3 pentosas se sacan 2 hexosas y 1 triosa.
La célula va a
manejar la vía de las pentosas fosfato.
Si la célula
sólo quiere ribosa, la célula pasa de la fase oxidativa que producen NADPH y
fabrica los precursores y regenerarán las pentosas fosfatos. No produce nada de
NADPH. Reconvierte C de Glucosa-6-P en ribulosa-5-P
Si las
necesidades de Ribosa-5-P y NADPH son equivalentes, la célula hace la vía
oxidativa. De cada glucosa obtiene 2 NADPH y una Ribosa mediante las 2
deshidrogenasas.
Si la célula
quiere mucho NADPH y pocas Ribosa-5-P, lo hace iniciando la vía oxidativa.
Ribulosa-5-P=>cetosa=>aldosa
=>sigue fase no oxidativa=>Ribosa=>Fructosa+G3P
Entonces, las
F6P pueden dar otra vez G6P. Este mecanismo puede llegar a oxidar todos los C
de una glucosa-6-P a CO2. Se producen 12 moléculas de NADPH como
cambio de esa oxidación. Es una forma alternativa para oxidar G6P. Es 1
mecanismo opuesto a la glucólisi (ciclo de Krebs y cadena de transporte de
electrones). No se obtiene energía porque la energía de la G6P se invierte en
producir NADPH.
Si la célula
necesita NADPH y algo de energía, la G6P entra en la vía oxidativa:
Ribosa-5-P
=> Fructosa => G3P => SÍNTESIS DE Pyr
Es una vía
mixta. Se obtiene algo de NADPH y algo de ATP.
La vía pentosa
fosfato es importante en órganos con perfil biosintético. En el tejido adiposo,
la pentosa fosfato es muy importante. También en glándulas mamarias. En músculo
es una vía poco importante.
La G6P es una
encrucijada importante en la regulación.
El PEP y el Pyr
también son puntos importantes de regulación.
Hay vías que se
inician en G6P y pueden llegar a otras moléculas.
La orina, el
sudor y las heces implican disolver sustancias en agua para eliminarlas. Muchos
xenobióticos no son solubles en agua. Los xenobióticos reaccionan con ácido
glucurónico (que es muy hidrofílico) y se convierten en un compuesto soluble en
agua.
La vitamina C
no es sintetizable por cobayas, primates ni algunas aves.
Los que no
saben hacerla, no pueden hacerla porque les falta el enzima que fabrica el
doble enlace.
METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
El glucógeno es
un polisacárido de moléculas de glucosa, formando un enlace O-glicosídico a 1=>4. 2 glucosas fusionan sus OH en posición 1 y 4, dando una
molécula de H2O. Se trata de a porque el OH
es el del C anomérico y trata de a. De tanto en
tanto, existe una glucosa que está unida por enlaces a 1=>6
(además), implica que en esos puntos exista una ramificación de la cadena de
glucógeno.
Es el sistema
de reserva de carbohidratos de las células animales (glucosa). Las plantas lo
acumulan en forma de almidón.
Características
Son
estructurados en gránulos muy grandes en el citoplasma de prácticamente todas
las células del organismo. Se pueden ver al microscopio óptico. En los gránulos
también tienen los enzimas que lo fabrican y degradan.
Es 1 sistema de
reserva de movilización rápida. En pocos minutos, pasa de estar acumulado a
circular. Es de alcance o potencial limitado. Después de periodos de
aproximadamente 12 h, las reservas de glucógeno prácticamente están agotadas.
Es un polímero
de reserva que está prácticamente en todos los tejidos, pero sobretodo hay en
hígado y músculo esquelético. El sentido metabólico del glucógeno hepático es
muy diferente al del músculo esquelético.
Hay más
concentración en hígado que en músculo esquelético. La movilización del
glucógeno implica que las glucosas que se liberan son G1P. En el hígado donde
existen G6P fosfatasa, la glucosa-1-P se puede transformar en glucosa y pueden
pasar directamente al corriente circulatorio. El músculo lo tiene que consumir
directamente en la miofibrilla donde se almacena. El glucógeno hepático sirve
para abastecer zonas alrededor de todo el cuerpo.
DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO
Está catalizada
por la glucógeno fosforilasa según:
Glucógeno (n) +
Pi G1P + glucógeno (n-1)
La fosforilasa
no hidroliza el glucógeno, sino que lo fosforila. La molécula es atacada por Pi
que rompe el enlace y da lugar a una molécula de G1P. No aparece H2O
por ningún sitio, por lo tanto, no es hidrólisis. Es un hecho transcendental. El
residuo de glucosa ya sale fosforilado con un coste = 0. En la célula
fosforilar glucosa cuesta un ATP.
El enzima se
caracteriza porque cataliza una reacción muy cercana al equilibrio. Por eso,
durante mucho tiempo se pensó que la glucosa fosforilasa podía degradar y
formar glucógeno. Este enzima es un dímero en el músculo. Tiene piridoxal
fosfato como grupo prostético. Sólo puede fosforilar enlaces a 1=>4 pero, por motivos estéricos, la glucosa fosforilasa, cuando
llega una molécula de glucosa que está a 4 residuos a contar desde el punto de
fosforilación, la glucosa fosforilasa no puede llegar a fosforilarla.
Existe otra
proteína que ayuda a la glucosafosforilasa a solucionar su problema (enzima
desramificante). Es una transferasa que coge las moléculas indigeribles por la
glucosafosforilasa y se une a otro lugar.
El residuo que
queda de la ramificación es hidrolizada por una actividad a (1=>6) glucosilasa y da
lugar a glucosa.
La actividad
transferasa y la actividad a (1=>6) glucosilasa, está
en el enzima desramificante. La gran mayoría de residuos del glucógeno son
liberados como glucosa-1-P. Otro gran porcentaje son liberados como glucosa.
SÍNTESIS DE GLUCÓGENO
Está realizada
por la glucógeno sintasa. Es el enzima que sintetiza glucógeno en vivo.
GLUCÓGENO (n) +
UDPG GLUCÓGENO (n+1) + UDP
La glucógeno
sintasa transfiere la glucosa de UDPG a la molécula de glucógeno. Es una
transferasa. La transfiere al C4.
La glucógeno
sintasa necesita como sustrato glucógeno y UDPG. El glucógeno preexistente no
lo puede fabricar la molécula de glucógeno sintasa.
La glucogenina
tiene una tiroxina (grupo OH) que tiene capacidad autoglucosilante.
A-Y-G-G-G
La glucógeno
sintasa emplea la glucogenina para empezar la molécula de glucógeno. La sintasa
produce polímeros lineales, las ramificaciones son fabricadas por el enzima
ramificante. Coge un bloque de residuos de glucosa y lo transfiere a un punto
interior de la molécula de glucógeno estableciendo enlaces a 1=>6. El glucógeno está ramificado cada 6-8 residuos de glucosa. El
enzima ramificante concentra las ramificaciones.
La ventaja del
glucógeno de ser ramificado es que es mucho más soluble que si fuera lineal.
También tiene un sentido de reserva de acción inmediata porque tiene múltiples
puntos de ataque simultáneos por la glucógenofosforilasa.
A la célula le
cuesta poco formar glucógeno. Sólo cuesta fabricar UDPG. Se gasta UTP y se
regenera UDP. Cuesta 1 molécula de ATP volver a regenerar UTP.
Glucógeno (n) +
UDPG Glucógeno (n+1) + UDP
Cuando se
degrada el glucógeno, se obtiene, en más del 95% de los casos G1P. En un 3% se
obtiene glucosa. El ATP se recupera casi al 100% cuando se degrada el
glucógeno, porque si se tuviese que fosforilar la glucosa, se gastaría.
Hay una pequeña
pérdida de energía con la glucosa a (1=>6), que
es hidrolizada por la a (1=>6)-glucosidasa.
Es un mecanismo
muy efectivo y barato con el único problema que ocupa mucho espacio en
almacenamiento porque acumula muchas moléculas de H2O.
REGULACIÓN DE SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE
GLUCÓGENO
La regulación
de la degradación de glucógeno se ejerce a nivel de la glucógenofosforilasa.
Puede existir de 2 formas: inactiva (fosforilasa B) y activa (fosforilasa A).
Difieren en que la A está fosforilada en la serina 14 (cerca del extremo amino
terminal). La forma inactiva puede volverse activa sin ser fosforilada en
niveles altos de AMP. Es típico en músculo. La forma A es inhibida por
concentraciones altas de ATP y de concentraciones de Glucosa-6-P.
La G6P es
precursor y producto del glucógeno.
El enzima
responsable de la actividad de la fosforilasa es la fosforilasa quinasa (es una
reacción que requiere ATP). A diferencia de muchas otras quinasas que pueden
fosforilar diferentes proteínas, es muy específica. Es un enzima interesante
porque es un oligómero constituido por 4 subunidades diferentes (a,b, g, d), que están cuadriplicados. Es muy grande >106D. La
subunidad d es la más pequeña y que, cuando fue secuenciada,
vieron que es la calmodulina (proteína de 16 KD que tiene una estructura que es
capaz de enlazar Ca2+). Es sensible a los niveles de Ca2+
intracelular. Es capaz de interaccionar con el Ca2+. Es sensible y
activable por variaciones de los niveles de Ca2+ intramuscular. Es
importante porque la misma señal pone en marcha la contracción muscular
(consume energía) y la fosforilasaquinasa (que degrada el glucógeno y produce
energía). Las fosforilasa quinasa es activable, además, por fosforilación
mediante la PK-A (dependiente de AMPcíclico). Son sensibles a variaciones en la
concentración de AMP cíclico y a las hormonas que regulan el AMP cíclico.
La síntesis de
glucógeno se regula mediante la fosforilación de la glucosa sintasa. Tiene 2
formas: fosforilada (inactiva) y no fosforilada (inactiva). Se produce una
fosforilación múltiple. Las formas más fosforiladas son menos activas. La
sensibilidad es hacia niveles de concentraciones de G6P. Cuando hay mucha más
G6P, incluso las formas fosforiladas se vuelven activas.
Las proteínas
quinasa que inactivan la síntesis de glucógeno son varias quinasas. Una de
ellas es la PK-A. Inhibe el enzima y bloquea la síntesis de glucógeno.
Estos 2
procesos se integran en un mecanismo de regulación común. Ej: incremento de
epinefrina por el estrés. La adrenalina interacciona con su receptor y da como
resultado la adenilato ciclasa, que da como función dar AMP cíclico, que es un
activador de la proteína Kinasa-A. Es 1 activador porque la PK-A tiene 2
subunidades proteína-kinasa y 2 actividades reguladoras.
En
concentraciones de AMPcíclicos muy bajos está
La degradación
de AMP cíclico es por la fosfodiesterasa. La ciclasa sintetiza AMP cíclico.
Cuando el AMP cíclico está muy elevado, se une a las subunidades reguladoras y
las cambia por las catalíticas, que se disocian y puede fosforilar.
En cualquier
caso activa la PK-A que es responsable de activar a la fosforilasaquinasa, que
da lugar a la síntesis de glucógeno. Todos estos pasos tienen como ventajas:
* Con más de 1
paso intermedio, hay más de 1 sitio donde se puede regular.
*
Amplificación. Son mecanismos de transducción de señal y se caracteriza porque
permite una amplificación muy potente de la señal extracelular.
Las hormonas
funcionan a concentraciones subnanomolares (10-10). Son pocas
moléculas activas. Cada molécula tiene pocos receptores en las células. Son
señales muy débiles (cientos de moléculas interaccionando con los receptores).
Si 1 molécula
de adrenalina activa 1 adenilato ciclasa, que puede fosforilar 100 moléculas de
AMP cíclico. A su vez puede fosforilar cada AMP 100 proteínas Kinasas...
Las señales que
suelen llegar a la célula son muy débiles y la célula puede amplificarlas.
La proteína
kinasa A fosforila e inactiva a la glucógeno sintasa. Da lugar a un incremento
en la degradación de glucógeno y
disminuye la síntesis de glucógeno.
Estos procesos
se regulan también por la desfosforilación de esos mismos enzimas. En las
células eucariotas existen 3 residuos que se pueden fosforilar (ser/Thr y Tyr).
Estas diferencias responden a la cuantía. Más del 95% están fosforiladas en Ser
o Thr. Sólo un 5% en Tyr.
Son enzimas
completamente diferentes que catalizan la fosforilación. La mayoría ocurre en
procesos de transducción de señal o en procesos que regulan el crecimiento y
diferenciación de las células. Ej: efector insulina (prot Kinasa). La
fosforilación de Ser/Thr está regulada por el tipo de metabolismo. Se habla de
Ser/Thr (PK-A) fosfatasa o Tyr-fosfatasa.
Las fosfatasas,
en eucariotas, son esencialmente, 4 tipos de Ser/Thr proteína fosfatasa (1, 2A,
2B, 2C). El 1 y 2A intervienen en la desfosforilación de glucógeno sintasa
(activa) y fosforilasa (inactiva). La actividad de las fosfatasas también está
regulada, las células tienen todos los enzimas dando vueltas y, para que unos
enzimas hagan una función, tienen que estar los contrarios inactivos. Para
coordinarlos, se puede hacer a nivel de la fosfatasa tipo 1, es una
fosforilasa-fosfatasa y sintasa-fosfatasa. Tiene un espectro de regulación
amplio.
Normalmente son
activas cuando están solas. Las proteína inhibidora 1 puede inhibir a la
fosfatasa tipo 1, cuando interacciona con ella.
El inhibidor 1
depende de que esté fosforilado para unirse a la fosfatasa tipo 1. La
protein-kinasa A fosforila el inhibidor.
La PK-A puede
fosforilar la fosforilasa y activar degradación de glucógeno. La PK-A puede
fosforilar la sintasa y bloquear la síntesis de glucógeno. También puede
fosforilar el inhibidor de tipo 1 e inactivar la fosfatasa-1 y bloquea la
desfosforilación.
El control más
delicado es sobre que células de tejido funcionan las hormonas. Se consigue
expresando o no receptores para esas hormonas. Para que no sean sensibles no se
dispone de receptores. Tampoco puede haber transducción o algún efector.
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