METABOLISMO
NITROGENADO
Básicamente los
aminoácidos son:
- Pilares para la síntesis de proteínas.
- Moléculas que partir de las cuales se
fabrican otras. Ej: purinas, pirimidinas, también son la base de las
porfirinas...
- Fuentes importantes de energía. Los
aminoácidos son fuentes importantes de energía en dos situaciones fisiológicas
contrapuestas:
* Cuando sobran proteínas por
la ingesta.
* Cuando se está en ayuno y
hace mucho que no se ingiere alimento.
Existen
sistemas para almacenar aminoácidos y la concentración de aminoácidos
circulantes en sangre ha de ser muy baja. Los aminoácidos son un material
valiosos para la célula. Las moléculas nitrogenadas son poco abundantes en la
biosfera. Existen pocos organismos que puedan fijar el nitrógeno en forma
orgánica.
DEGRADACIÓN DE AMINOÁCIDOS
Los aminoácidos
se componen:
- De un grupo amino.
- De todo lo demás.
Existen muchas
vías enzimáticas para cada parte. La relación entre 1 aminoácido y su cetoácido
se da al quitar su grupo amino.
La transaminación
es básica para entender el metabolismo de los aminoácidos. El esqueleto
carbonado puede dar moléculas que se pueden aprovechar de muchas formas.
GRUPO AMINO
1 aminoácido,
cuando entra en 1 reacción, lo primero que pierde es el grupo amino. Existen varias
formas:
· Por
transaminación: supone que un aminoácido transfiere su grupo amino a un
cetoácido (a-glutarato) dando el glutamato y el aminoácido se
convierte el a-cetoácido. La transaminación es hecha por la
glutamato transaminasa. Suelen ser reacciones hepáticas.
Por transaminación también se puede dar el
paso de piruvato a alanina por la transaminasa. Prácticamente cualquier
aminoácido puede dar su grupo amino a glutarato y transformarlo en glutamato.
En vez de
manipular los más de 20 aminoácidos importantes y destruirlos de forma
diferente cada uno de ellos, lo transfiere en glutamato. Ocurre mediante:
El glutamato
deshidrogenasa es activado por la carga energética baja. Si es baja se activa y
si es elevado se inhibe. La transaminasa tiene el piridoxalfosfato como grupo
prostético (derivado de la piridoxina), el grupo amino se transfiere a la
piridoxamina. Después se transfiere al a-cetoglutamato.
· Aminoácidos
hidroxilados (Ser, Thr) que pueden ser substratos de deshidratasas que elimina
el OH y expulsan el grupo amino.
· Desaminaciones
directas. Son poco comunes. El C que sustenta el grupo amino es oxidado y se
expulsa como grupo NH4+.
· Ciclo de los
purin-nucleótidos. Ej: AMP tiene un grupo amino. Si se le quita, se genera el
inosin monofosfato (IMP).
El grupo amino
del Aspártico se engancha al anillo de purina del IMP, dando adenil succinato.
Pierde 4C en fumarato y da AMP. El AMP puede liberar el grupo amino
característico de la Adenina para dar un IMP.
CICLO DE LA UREA
Todas las
formas de desaminar un aminoácido producen NH4+, son
tóxicos e impide la transmisión nerviosa y altera la homeostasis natural
(entrada y salida de Na+ y K+ de las células).
La célula
impide que el NH4+ aparezca en concentraciones elevadas.
Todos los
animales degradan aminoácidos y producen NH4+. No todos
lo manejan de la misma forma. Los vertebrados terrestres empaquetan el NH4+
en urea. Son animales ureotélicos.
Otros lo
empaquetan en ácido úrico. Son animales uricotélicos. Ej: anfibios y gallinas.
Los animales
que expulsan NH4+ sin procesar son los animales
acuáticos. Son animales amoniotélicos.
La manera en la
que los vertebrados terrestres empaquetan NH4+ en urea es
el ciclo de la urea. Se inicia cuando 1 carbamoil fosfato (con un grupo amino)
se une a una ornitiana (a- aminoácido).
El carbamoil
fosfato es una de las maneras en la que se retira amonio de la célula. Su
síntesis es muy importante.
Basta 1 ATP
para transferir un P al carbamoilo. Está desplazada hacia la derecha por el
excedente de energía. Pequeñas concentraciones de NH4+
son retiradas del ambiente para quedar dentro del carbamoil-fosfato.
El
carbamoil-fosfato reacciona con la ornitina dando la citrulina mediante la
ornitina transcarbamilasa (proceso mitocondrial), pero puede salir de la
mitocondria y la citrulina reacciona con una molécula de aspártico y se forma
una condensación entre el aspártico y el C del carbamoil mediante la
arginino-succinato sintetasa. Forma la arginino-succinato (aspartato +
carbamoil + ornitina). Se rompe liberando fumarato y dando la arginina mediante
la arginina-succinasa.
La arginina, en
la que se encuentra la molécula de urea, la libera y regenera la ornitina
mediante la arginasa.
Se forma urea
(forma concentrada de grupos NH4+). Cada molécula tiene 2
aminos. Es no tóxica y es muy soluble en agua.
De los dos
grupos amino de la urea, 1 viene del carbamoil-fosfato (NH4+)
y el otro del aspartato (incorporación directa).
El fumarato se
puede usar para muchas reacciones. Todas estas reacciones suelen darse en el
hígado. El ciclo de la urea está relacionado con el ciclo de Krebs porque:
- El aspartato que entra puede ser receptor
de grupos amino de otros aminoácidos mediante un ciclo que confluye con la urea
en la arginino-succinato.
Se produce
fumarato-> malato -> OAA y, mediante una transaminasa, se puede
transformar un a- aminoácido en a-cetoácido y el
OAA en aspartato.
En animales
omnívoros hay una regulación del flujo del ciclo de la urea basada en el
control de la expresión génica de los enzimas del ciclo. Viene dada por la
dieta. Si se aumenta los aminoácidos de la dieta, se aumenta la síntesis de
enzimas de la urea. En los carnívoros estrictos no es así. Tiene como ventaja
que reciben una sobrecarga de aminoácidos muy grande y es su única fuente de
alimentación. Su sistema de detoxificación de NH4+ ha de
estar funcionando siempre. No saben pararlos e incluso en ayuno degradan
aminoácidos en elevadas cantidades.
En gatos se
necesitan elevadas cantidades de Arginina y en deprivación de arginina de 24 h,
se intoxica por NH4+. No tienen el ciclo de la urea a
suficiente velocidad para degradar aminoácidos.
ESQUELETO
CARBONADO
Fundamentalmente
tienen un papel energético, especialmente en mamíferos carnívoros. El destino
del grupo amino tiene como objetivo dar urea.
No todos los
esqueletos amino de los carbonados dan urea. Todos dan unos compuestos comunes
para todos ellos. No producen cada uno, un enzima diferente.
El esqueleto
carbonado va a dar lugar a algunas de estas moléculas, a veces, directamente.
Esto establece una clasificación entre aminoácidos:
- Aminoácidos cetogénicos: son aquellos
aminoácidos en los que su esqueleto carbonado
da exclusivamente acetil-co-A o acetoacetil-co-A. Sólo pueden dar
cuerpos cetónicos. Nunca pueden dar glucosa. Son la Leucina y la Lisina.
- Aminoácidos mixtos: son aminoácidos que reparten
C en acetil-co-A o acetoacetil-co-A y otros C dan 2. El rendimiento es mixto.
Son la Isoleucina y todos los aromáticos (Fenilalanina, Tiroxina y Triptófano).
- Aminoácidos glucogénicos: aminoácidos en
los que todos sus carbonos van a producir moléculas que , potencialmente,
pueden dar glucosa. Son la mayoría (el resto).
AMINOÁCIDOS QUE DAN PYRUVATO (ALANINA, SERINA Y
LISINA)
1 aminoácido que va a parar a uno de sus
compuestos que, normalmente, se le parece más estructuralmente.
Alanina ->
Pyruvato + Grupo amino.
La alanina
transfiere su grupo amino al a-cetoglutarato (a-CG) generando Pyruvato y glutámico.
La degradación
de los aminoácidos proviene del músculo esquelético.
La
detoxificación de la urea ocurre en el hígado. Los aminoácidos de las proteínas
musculares llegan al hígado en forma de Alanina. Existe un circuito que
recuerda al ciclo del glucógeno de Cori.
El pirúvico se
transamina en alanina (que viaja por sangre), llega al hígado donde se da la
reacción. El glutámico se transforma en glucosa que va al músculo.
El glutámico es
el receptor del amonio. Es enzima es una transaminasa que se mide para medir la
destrucción de sangre. Aparece en sangre cuando hay daño hepático.
A la serina le
ocurre lo mismo porque el esqueleto carbonado es idéntico. Ocurre una
deshidratación, se forma un doble enlace que salta expulsando NH4+
y produce Pyruvato.
La serina,
además, puede dar también 1 transferencia íntegra del grupo hidroximetilo,
quedando la Glycina (mínimo aminoácido que puede existir). Este grupo
hidroximetilo se transfiere al transportador general de compuestos
hidrogenados, que es el tetrahidrofolato, formando el metilentetrahidrofolato.
La Cysteína
tiene un grupo tiol en vez de OH. Da pyruvato de 2 formas. Mediante la Cysteína
desulfidrasa, el grupo tiol salta como SH2 y salta el grupo NH4+
dando piruvato. La reacción está catalizada por una transaminasa y después una
sulfotransferasa:
la Cysteína se
transamina mediante el a-CG que da glutamato, se
transfiere el grupo amino. El producto resultante da lugar al mercaptopiruvato.
Se transfiere
el grupo tiol a varios receptores dando Pyruvato:
- H2SO3 -- ácido
sulfuroso --> dando
- HCN --cianídrico--> dando sulfacianuro
(muy poco tóxico).
Es una vía de
detoxificación del cianuro. Se usa el S para eliminar el cianuro.
Estos enzimas
pueden aumentar su cantidad de enzimas.
Hay animales
que pueden consumir alimentos cianogenéticos porque tienen estos mecanismos
activados.
La Cysteína,
además, es producto de partida para la taurina, que se fabrica por oxidación
severa del grupo tiol, que da sulfato y se descarboxila el ácido carboxílico.
La taurina es
un componente de la leche de mamíferos y es imprescindible para el crecimiento
de los animales.
La taurina está
relacionada en los mamíferos adultos con las sales biliares (taulocolato sódico
y glicolato sódico).
La Glycina es
muy simple y tiene dos formas de metabolizarse. La Glycina puede dar también serina. El
metilentetrahidrofolato devuelve el
hidroximetilo a la serina y da Pyruvato.
También se
puede dar mediante la >Glycina sintasa que el NH2 salga como
amonio, el carboxilato como CO2 y el C es transferido al receptor de
monocarbonado.
Es una vía que
también sirve parásito ala síntesis de Glycina. No es muy normal que sea la
misma reacción de síntesis que de degradación, pero como es un aminoácido muy
pequeño, se puede dar.
AMINOÁCIDOS QUE DAN OXALOACETATO (OAA)
La Asparragina
y el Aspártico tienen la misma estructura que el OAA.
La Asparragina
se fabrica desde Aspártico y da Aspártico mediante la asparraginasa.
El Aspártico
del OAA da dos formas diferentes:
- Mediante la glutamato oxaloacetato
transaminasa (se mide en sangre para detectar daño hepático). El Aspártico se
transamina al a-CG que lo transforma en OAA y él se transforma en
glutámico.
- El Aspártico también pierde 1 grupo NH4+
y da OAA.
Son vías
complejas. Pueden entrar en el ciclo de la urea. Deja el grupo amonio y se
transforma en fumarato --> malato --> OAA.
También en la
vía ciclo de los purín-nucleótidos vía fumarato.
AMINOÁCIDOS QUE DAN a-CETOGLUTARATO
(a-CG)
El Glutamato es
un a-CG + NH4+. La glutamina
también, porque es glutamato + amina.
El glutamato da
glutamatina mediante la glutamatinasa.
Mediante la
glutamato oxitransaminasa de a-CG. Mediante la glutamato
deshidrogenasa da NH4+ + a-CG. Tiene que
dar siempre a-CG. Algunos aminoácidos que no parecen a-CG lo son disfrazados. Ej: Histidina.
La Histidina
pierde el grupo amino porque salta y se forma un doble enlace. El producto que
se forma es el urocanato. El Urocanato rompe un enlace con la entrada de H2O.
Tiene un grupo
forminino enganchado al ácido glutámico. El forminino es un compuesto
monocarbonado. Una molécula de THF se lo lleva y genera el
formininotetrahidrofolato y deja glutámico.
La Arginina se
reduce en el metabolismo de la Ornitina.
La Ornitina da
glutámico porque hay una transaminación rara porque el grupo amino que se
transfiere es el W (más alejado del grupo funcional).
Se genera
glutámico y semialdehido glutámico. El semialdehido glutámico se oxida y da
glutámico. Del glutámico se forma el a-CG. Es muy
común que se metabolice así para destruirlo dando energía.
La Arginina es
precursora de Creatina (en músculo esquelético). Es la molécula que provee de
energía de forma inmediata para la contracción muscular.
Se puede
transformar en creatin-fosfato mediante gasto de ATP. El músculo no saca la
energía inmediatamente del ATP, sino de la creatin-fosfato. El ATP se usa para
recargar la creatin-fosfato.
Hay anélidos en
los que la molécula que da energía para su movilidad es la arginin-fosfato.
La creatina se
elimina mediante la molécula de creatinina (importante en clínica). Es un indicador
de daño renal. Si hay mucha creatinina: o los músculos vierten mucha creatinina
en sangre o hay daño renal.
La Prolina es
un aminoácido cíclico y tiene mucha relación con el glutámico. Tiene un anillo
de pirrolidina.
La Prolina
adquiere un doble enlace mediante la pirrolina oxidasa y se transforma en
pirrolin-5-carboxilato.
Se obtiene
ácido glutámico cuando se abre el anillo.
Se necesita 2
aminoácidos para dar Succinil co-A (metionina y Threonina).
La Metionina es
un aminoácido esencial (obtenido por la dieta). Es poco abundante en las
proteínas. Tiende a ser reutilizado.
Todos los
procesos que forma dan lugar a la Homocisteína. La Metionina se incorpora en
una molécula de 5-Adenosilmetionina y actúa como dadora de grupos metilo. Se
forma 5-Adenosil-hidrocisteína y después homocisteína. También se puede
transferir la Metionina al THF, sale un metil y da lugar a la homocisteína.
El metabolismo
de la homocisteína ocurre por la pérdida de S y pérdida del grupo amonio,
generando la cetona correspondiente. Queda el 2-cetobutirato (ácido butanoico).
Es muy importante porque otros aminoácidos dan cetobutirato. Cuando un
aminoácido da 2-cetobutirato, acaba dando Succinil co-A y da propionil co-A.
El Propionil
co-A da metil malonil co-A y, mediante la mutasa, dan Succinil co-A.
La Threonina es
un aminoácido hidroxilado. Se deshidrata por la deshidratasa y da el
2-cetobutirato y da succínico.
El OH se puede
oxidar a cetona dando un b-cetoácido con el objetivo
de descarboxilar. Queda la aminocetona. Pierde el grupo amino y queda el
2-cetobutirato.
Todos los
compuestos que van a los aminoácidos son lineales, ninguno ramificado. La
Valina, Isoleucina y Leucina son ramificados. La célula tiene procesos para
desramificarlos. La vía metabólica de estos aminoácidos es diferente del resto
pero muy parecidos entre ellos.
La Valina da
siempre Succinil.
La Isoleucina
da siempre Succinil + Acetil co-A.
La Leucina da
Acetil co-A + Acetoacetil co-A.
DEGRADACIÓN DE VALINA
La Valina cede
el grupo amino al glutámico y da el correspondiente cetoácido. Entra Co-A
produciéndose la descarboxilación y se oxida NAD a NADH. Se obtiene el
Isobutil-co-A mediante la deshidrogenasa de 2 cetoácidos ramificados. Utiliza
el mismo complejo. Se parece al piruvato deshidrogenasa. Ocurre una oxidación
de FAD a FADH2 y se forma un doble enlace. Después toma agua y oxida
el doble enlace.
El OH se oxida
finalmente a ácido. La Valina acaba dando Succinil co-A mediante el
metilmalonil co-A que se forma. Mediante mecanismos similares funciona la
Isoleucina y la Leucina.
DEGRADACIÓN DE LA LISINA
La Ornitina es
la misma molécula que la Lisina pero con un CH2 menos. La ornitina
transfiere el grupo amino terminal W al a-CG que lo transforma en glutámico.
La lisina
presenta dos vías, pero siempre va a dar Acetoacetil co-A.
AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS (TRIPTÓFANO, FENILALANINA,
TIROXINA)
Primero se
tiene que romper el anillo aromático, oxidando los dobles enlaces. Ocurre
mediante una dioxigenasa y se rompe el enlace más débil. La metabolización del
producto da una molécula de Alanina (que da Pyruvato) y una molécula de Acetil
co-A y una molécula de acetoacetil-co-A.
El metabolismo
de la Fenilalanina es prácticamente igual al de la tiroxina. La fenilalanina
primero se transforma en Tyroxina.
La fenilalanina
hidroxilasa es un complejo de 2 actividades hidroxilasas (fenilalanina
monooxigenasa (oxida utilizando O2 molecular, de los 2 átomos de O
que emplea, uno va al sustrato y el otro al H2O que se forma). Las
dioxigenasas transfieren los 2 átomos de O2 al sustrato y no producen H2O.
La
monooxigenasas se llaman oxidasas de función mixta porque son enzimas que usan
el NADP+ para dar NADPH. El dador de electrones es el THB
(tetrahidrobiopterina), que cuando cede los electrones, se convierte en
dihidrobiopterina. El THB es una molécula análoga del FAD, NAD y NADP. Es
exclusivo para algunos enzimas. El destino del NADH y FADH es la cadena de
transporte de electrones. El THB tiene un mecanismo de recarga que usa NADP que
pasa a NADPH. Sirve para regenerar la dihidrobiopterina. Se produce Tyroxina.
Ocurre mediante una transaminación.
La DHB es
dihidrobiopterina reductasa.
La Tyroxina se
transamina a partir del a-CG y da
P-Hidroxifenilpiruvato. Mediante una oxigenasa y con una descarboxilación
también da el homogentisato ( que mediante otra oxigenasa) da la
4-maleylacetoacetato (ácido maleico más acetoacetato).
Dan lugar a
Fumarato mediante una isomerización del doble enlace. Se rompe el enlace y se
libera fumarato por un lado y
acetoacetato por otro lado. Es un aminoácido mixto.
La Tyroxina es
punto de partida de moléculas muy importantes en animales (melanina) y síntesis
de hormonas de la familia de las fenilalaninas (Adrenalina, Dopamina,
Noradrenalina : que son catecolaminas).
Hay errores
congénitos en el mecanismo de Tyroxina y Fenilalanina, dando lugar
alcaptonutias (orina negra debida a un déficit de homogentisato dioxigenasa
genético). El homogentisato es vertido a la orina y da orina negra. Es la
primera enfermedad a la que se le atribuyó un origen genético.
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