METABOLISMO DE LÍPIDOS

El metabolismo de lípidos y carbohidratos está ampliamente relacionado en la célula.

METABOLISMO DE ÁCIDOS GRASOS

 Los ácidos grasos tienen 3 funciones en la célula:

     -Estructural (ácidos grasos que forman las membranas: fosfolípidos, glucolípidos...).

     -Mensajeros secundarios (1,2-DAG tiene características de señalización celular).

     -Energética (son la mayor reserva de energía en los animales).

En los seres vivos pueden haber ácidos grasos saturados o insaturados. Los dobles enlaces tienen casi siempre estereoquímica cis. La mayoría de ácidos grasos naturales tienen un número par de carbonos.

A mayor número de carbonos, más sólida es la molécula del ácido graso. A partir de 16-18 C, una molécula es sólida a temperatura ambiente. Conforme más dobles enlaces, más fluida (más líquida es).

Una membrana rica en ácidos grasos insaturados es menos fluida.

Los ácidos grasos son más ricos en energía que el glucógeno, porque los ácidos grasos son moléculas más reducidas que la glucosa y su oxidación completa a CO2 da más energía. La combustión de 1 gr de grasa produce más calorías (9 Kcal) que 1 gr de azúcar (4 Kcal).

El glucógeno se almacena acumulando mucha agua (hay el triple de H2O que de glucógeno). Los ácidos grasos se acumulan como triglicéridos de forma prácticamente anhidra (son muy hidrofóbicos). La eficiencia de almacenar energía en forma de ácido graso es 5 o 6 veces más eficiente que en forma de glucógeno.

Los dobles enlaces tienen la partícula -en-. Los dobles enlaces se indican mediante una Dx => 1er C donde se establece el doble enlace. La nomenclatura común indica de donde proviene o los tejidos en los que se puede encontrar.

METABOLISMO

La degradación de los ácidos grasos es la degradación de los triglicéridos porque es así como se almacenan. Implica 3 pasos diferentes:

-Movilización de triglicéridos.

-Introducción de los ácidos grasos en el orgánulo donde se degradarán (sólo en la mitocondria).

-Degradación de la molécula de ácidos grasos (b-oxidación de los ácidos grasos).

La movilización de los ácidos grasos es por hidrólisis de los triglicéridos mediante lipasas. Se produce glicerol y los 3 ácidos grasos correspondientes.

El  glicerol no es un componente grande de los ácidos grasos. Es el único componente del Triglicérido que puede dar glucosa. Los ácidos grasos, en los animales, no pueden dar glucosa.

El glicerol es fosforilado en glicerol-3-P mediante la glicerol quinasa. Mediante la glicerol-P deshidrogenasa se convierte el glicerol-3-P en dihidroxiacetona-P, que puede dar glucosa.

El acetilo entra en la mitocondria en forma de acetil-co-A. No entra como acetil-co-A pero tiene que activarse.

 

 

 

 

 

Esta reacción transcurre a través de un intermedio (acil-AMP).

Para entrar en la mitocondria requiere un transportador específico. Existe un enzima que transfiere el grupo acilo a la carnitina, que tiene un OH donde es transferido el ácido graso. Esta reacción es catalizada en la cara externa de la mitocondria mediante el acil-carnitina transferasa 2.

La translocasa (que está en la membrana interna de la mitocondria) coge acilcarnitina y la entra en la mitocondria.

La acil-carnitina transferasa II transfiere el grupo acilo de la carnitina al co-A y da lugar al acil-co-A. La carnitina después vuelve a salir al exterior.

El acil-co-A aparece dentro de la mitocondria. En la mitocondria sufre la b-oxidación (proceso en el que se obtiene energía del ácido graso).

La b-oxidación de ácidos grasos es estrictamente mitocondrial.

Llega un ácido graso y se degrada esencialmente cortando la molécula de ácido graso en trozos de 2 C. Los cortes se hacen mediante 4 reacciones cíclicas en cadena:

Se oxida un enlace a doble enlace mediante la acil-co-A deshidrogenasa asociado a el paso de FAD a FADH2. Da lugar al enoil-co-A (tiene un doble enlace que siempre tiene una estereoquímica trans). Es sustrato para la enoil-co-A hidratasa, que da lugar siempre al L-hidroxiacil-co-A (porque el sustrato es siempre estereoquímicamente definido).

El L-hidroxiacil-co-A es oxidado a cetona mediante la L-hidroxianoil-co-A deshidrogenasa, que requiere una reducción de NAD a NADH, dando el cetoacil-co-A en la posición b.

Es susceptible a ser atacado por un co-A (es una tiólisis). Se rompe 1 enlace saltando los electrones de un lado a otro: queda una molécula de acetil-co-A y otra molécula con 2 C menos.

Se produce mediante la b-cetotiolasa.

Este proceso puede volver a ser reutilizado usando ese acil-co-A 2 C más corto.

Se producen roturas discretas de 2 C produciendo en cada ciclo 1 FADH2 y 1 NADH.

Estas reacciones también se producen en el ciclo de Krebs desde succinato a OAA. Siempre se forma un doble enlace, hidroxilo, cetona y se acaba obteniendo energía.

Si entra una molécula de palmitoil-co-A (16 C), para romperlo hacen falta 7 FAD, 7 NAD y 7 moléculas de H2O y 7 Co-A.

Palmitoil-co-A+7FAD+7NAD++7H2O+7Co-A     8Acetil-co-A+7FADH2+7NADH+7H+

7 FADH2 = 7 x 1´5 ATP

7  NADH = 7 x 2´5 ATP

total = 28 ATP

Los ácidos grasos se degradan donde está la estructura que utiliza estos productos resultantes.

Los 8 acetilo-co-A que se encuentran en la mitocondria pueden ser transferidos, cada uno de ellos en: 3 NADH, 1 FADH2 y 1 GTP. Dan lugar a 80 ATP.

En total, dan lugar a 108 ATP, a los que hay que restar 2 ATP que son lo que cuesta formar el palmitoil-co-A.

La importancia del glicerol es la formación de glucosa, que es imprescindible para algunos tejidos.

El degradar ácidos grasos insaturados provoca un problema en el animal. Para que un ácido graso dé toda la energía que lleva, hace falta que se de la b-oxidación y que el acetil-co-A entre en el ciclo de Krebs (es necesario que hayan intermedios que los capturen).

A veces, la b-oxidación de tantos acetil-co-A los hace imposible de capturar. También puede ser que sobre acetil-co-A. El organismo responde a esa situación generando cuerpos cetónicos (combustibles alternativos que producen los animales).

Para sacar todo el provecho de energía hay que tener un mínimo de carbohidratos para alimentar los intermedios del ciclo de Krebs.

Los ácidos grasos que sólo dan acetil-co-A como producto no pueden dar glucosa.

La existencia de dobles enlaces en los ácidos grasos se da esencialmente en:

cis D9 C16 => ácido palmitoleico

 

 

 

 

Se metaboliza dando palmitoil-co-a, llegando a la mitocondria. Cuando entra en la b-oxidación, se oxida 2 veces y da 1 acetil-co-A. Cuando queda:

 

 

 

Se intentaría colocar un doble enlace, que es imposible. La deshidrogenasa no puede introducir este doble enlace en la posición concreta y, el ácido graso no se podría aprovechar. Este ácido graso es sustrato para una isomerasa que trasloca el doble enlace de la posición 3-4 a la posición 2-3.

Además, genera una estereoquímica trans que es la que se genera a consecuencia de la acil-co-A deshidrogenasa. El material que queda es el mismo que el producto de la acil-co-A deshidrogenasa (enoil-co-A).

Si el doble enlace está bien situado, pero con la estereoquímica equivocada, a la célula, a priori no le pasa nada porque la hidratasa no es estereoespecífica. Producirá el D-hidroxiacilderivado en vez del L-hidroxiacilderivado.

La L-hidroxiacil-co-A deshidrogenasa sí es estereoespecífica. Existe una epimerasa que lo transforma de D a L. El hidroxiacil-co-A producido por la epimerasa es sustrato para la L-hidroxiacil-co-A deshidrogenasa.

Un ácido graso con dobles enlaces da un poco menos de energía porque es una molécula menos reducida que sin dobles enlaces. Cuando se oxida, se saca más energía. Los ácidos grasos con dobles enlaces, sea cual sea su situación , entran en uno de los puntos en los que se produce FAD. Rinden menos cuanto más dobles enlaces tienen.

La mayoría de ácidos grasos tienen cadena par. Algunos tienen cadena impar. Los de cadena impar se metabolizan igual, cuando se llega a 5 C, producen acetil-co-A y propionil-co-A.

Los ácidos grasos, cuando se degradan, no pueden dar glucosa. Se utiliza el propiónico para dar:

succinil-co-A=>OAA=>ciclo de Krebs=>PEP=>gluconeogénesis

La proporción de ácidos grasos de cadena impar puede ser de un 1%. De ese 1%, muy pocos carbonos tienen la posibilidad de dar la mitad de glucosa. Es una cantidad despreciable de glucosa. Metabólicamente hablando, los ácidos grasos no pueden dar glucosa porque la glucosa que pueden formar es mínima.

Los triglicéridos son la fuente de los ácidos grasos. Los ácidos grasos son la fuente de acetil-co-A. El acetil-co-A se utiliza en el ciclo de Krebs para dar energía. La glucosa también puede rellenar moléculas del ciclo de Krebs.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La energía se produce siempre que  hay suficientes moléculas en los intermedios del ciclo de Krebs, si se requiere la degradación de Triglicéridos (Ej: ayuno prolongado, la ingesta de glucosa está bloqueada).

El mecanismo para rellenar el ciclo de Krebs no funciona y se necesita energía. Se acumula mucho acetil-co-A en el hígado porque no puede introducirlo en el ciclo de Krebs (no hay suficientes intermedios del ciclo de Krebs).

La utilidad metabólica que se da al acetil-co-A se llama cuerpos cetónicos. Son 1 forma de empaquetar acetil-co-A que no puede utilizar del hígado, para enviarlo a tejidos periféricos. Se produce en las mitocondrias. Este proceso ocurre:

2 moléculas de acetil-co-A se unen mediante la cetotiolasa para dar el acetoacetil-co-A, que capta una tercera molécula de acetil-co-A, para dar el 3-OH-3-metilglutanil-co-A. Es realizado por la HMG-co-A sintasa.

En el citosol, también se puede dar la síntesis de HMG-co-A por la síntesis de esteroides.

En la mitocondria, el HMG-co-A se escinde para dar el acetoacetato. Es un cuerpo cetónico que puede ir a sangre e ir a hígado y alcanzar corazón o, se puede transformar en acetona (es un b-cetoácido fácilmente descarboxilable).

Si la disponibilidad de NADH es suficiente, se descarboxila la acetona a OH en 3-D-hidroxibutirato. Es también un cuerpo cetónico. Es la forma de viajar de 2 acetilos en sangre. La acetona también va a sangre y tiene un punto de ebullición muy bajo, al pasar por los alvéolos pulmonares, se intercambia con el aire que se respira y, el aliento, huele a acetona. Se determina en orina.

Es una respuesta metabólica normal a una situación de fiebre que ha gastado mucha energía. El organismo responde con una lipólisis exacerbada que produce mucho acetil-co-A y generará cuerpos cetónicos.

Muchos síndromes en animales de producción (cetosis bovina) son porque la glándula mamaria succiona mucha glucosa de la circulación. En un animal muy productor puede generar un estado de desnutrición metabólica, a la que el animal responde produciendo cuerpos cetónicos.

En los tejidos diana se vuelve a regenerar acetil-co-A. En el tejido receptor del cuerpo cetónico, el acetoacetato se convierte en L-acetil-co-A:

 

 

 

 

 

 

 

El hígado lo exporta porque no tiene transferasa. Se metaboliza regenerando acetil-co-A. Esa circunstancia a veces resulta o es la respuesta a una patología.

SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS DE HASTA 16 C DE CADENA PAR Y TOTALMENTE SATURADOS

 El resto de ácidos grasos ha de hacerse bajo estructuras específicas.

La degradación es mitocondrial y, la síntesis, es citosólica para no interferir.

En la degradación, los ácidos grasos van unidos a co-A.

En la síntesis, los ácidos grasos van unidos a ACP (acil carrier protein). Tiene cosas parecidas al co-A.

En la degradación de ácidos grasos, los enzimas se transcriben independientemente y están separados.

En la síntesis,l os enzimas forman un complejo multienzimático codificado en 1 único gen (ácidos grasos sintetasa).

La degradación consiste en retirar fragmentos de 2 C.

En la síntesis se unen fragmentos de 2 C.

En la síntesis, la molécula dadora de los 2C tiene 3C. Esa molécula dadora es el malonil-co-a, que descarboxila y deja 2 de sus 3 C en la cadena del ácido graso.

La oxidación de ácidos grasos produce cantidades enormes de acetil-co-A.
La síntesis de ácidos grasos consume cantidades enormes de NADPH.

Para fabricar ácidos grasos, se centra en la producción de malonil-co-A, que se produce:

 

 

 

 

 

 

 

 

Es una reacción que implica la incorporación  de un C orgánico del CO2 a una molécula orgánica.

La acetil-co-A carboxilasa  tiene biotina como grupo prostético. Es el factor más importante de la regulación de síntesis de ácidos grasos. Es regulada positivamente por citrato y tiene una regulación negativa por el malonil-co-A y una regulación por fosforilación, que inhibe su función. La fosforilación la hace la AMP-proteina quinasa.

EL COMPLEJO DE LA ÁCIDO GRASO SINTETASA

La eliminación del P de la carboxilasa está catalizada por una fosfatasa de tipo 2A.

 

 

 

La proteína ACP (transportador proteína acilo) es donde está unido el ácido graso en la síntesis. Es pequeña y tiene un residuo en la serina, que es la fosfopanteteina. El ácido pantoténcio es un extremo del co-A, donde se unen los ácidos grasos en la degradación. La ACP tiene en ese extremo un grupo tiol.

Acetil-co-A + ACP => Acetil-ACP + Co-A

Existen transacilasa que pueden transferir el acetil-co-A intercambiándolo por ACP.

También existen transacilasas que pueden transferir el malonil-co-A a la ACP.

Malonil-co-A + ACP => Malonil-ACP + Co-A

La malonil-co-A transacilasa es muy específica. La acetil-co-A transacilasa no es tan específica.

1 acetil-ACP reacciona con un malonil-ACP en una reacción de condensación. El malonil-ACP descarboxila y permite que el acetil ataque. En la síntesis de malonil-co-A, el C venía del CaCO3. Esa transformación cuesta energía. El malonilo es simplemente una forma activada del acetilo. Se lleva a cabo mediante el enzima b-cetoacil sintasa, porque da lugar a un acetoacetil-ACP.

El b-acetoderivado sufre una reducción que involucra la oxidación de NADPH a NADP, que conlleva la oxidación por la b-cetoacil-ACP reductasa.

La b-cetoacil-ACP reductasa genera el OH donde irá la quinona. Se forma siempre el estereoisómero D- (D-3-OHbutiril-ACP). El OH se deshidrata por una hidratasa. Se forma el crotonil-ACP (pero se conoce genéricamente como un enoil-ACP) por la enoil-ACP reductasa. Oxida el NADPH a NADP. Se obtiene butiril-ACP.

Este proceso es químicamente la reversión de la degradación.

El butiril-ACP no tiene problemas en ser sustrato de la b-cetoacil sintasa, que será procesado hasta ser el derivado de 6C. Luego se vuelve a dar el proceso hasta llegar a los 16 C saturados. Puede dar ácido palmítico o palmitoil-ACP.

 

 

 

 

 

 

Se necesita un acetil-ACP y 7 maloil-ACP 8 que vienen de 7 acetil-co-A) para dar palmítico.

1. 7 acetil-co-A + 7 CO2 + 7 ATP ======> 7 malonil-co-A + 7 ADP + 7 Pi + 7 H+

2.7malonil-co-A +acetil-co-A+14NADPH+ 7H+=> palmitato + 7CO2 + 14NADP+ + 8Co-A + 6H2O

 

Los complejos multienzimáticos son parecidos a cadenas de montaje. La ácidograsossintetasa tiene 7 dominios:

-Actividades transacilasa en el 1º dominio y la 1ª actividad enzimática de la cadena b-cetoacilsintasa.

-Está las 3 siguientes actividades (2 reductasas e hidratasa).

-Está la tioesterasa (libera palmítico).

Se necesita acetil-co-A para producir malonilo. El acetil-co-A, principalmente se produce en la mitocondria. El acetil-co-A debe estar en el citosol porque el complejo acidograsosintetasa se necesita en el citosol. La célula tiene que transformar el acetil-co-A en citrato para salir de la mitocondria. El citrato en el citosol puede ser indicativo de exceso de acetil-co-A en la mitocondria.

El citrato se vuelve a transformar en OAA con gasto de energía. El OAA vuelve a entrar en la mitocondria porque se reduce a malato, que después se oxida mediante el enzima málicodependiente de NADP. El pyr puede pasar a la mitocondria por permeabilidad. La pyruvatodescarboxilasa lo transforma en OAA.

Es un proceso que pasa NADH a NAD y regenera NADPH de NADP.

Además, permite extraer acetil-co-A:

NADP++NADPH+ ATP+ H2O => NADPH + NAD++ADP+Pi+H+

Transforma NADH a NADPH. La misma máquina que extrae la materia prima fabrica el poder reductor que hace falta para oxidar esa materia prima.

Se necesita exportar 8 Acetil-co-A. Se fabrica 8 NADPH al extraer los 8 acetil-co-A. Se necesitan 6 NADPH más para formar un palmítico. Los otros NADPH se obtienen de la pentosa fosfato. Hay que quemar 3 pentosas fosfato porque cada oxidación de la pentosa fosfato rinde 2 NADPH.

La elongación de la cadena ocurre en el retículo endoplásmico e implica otros enzimas que cogen malonil-co-A y añade bloques de 2 C  ala cadena de ácido graso.

No se suelen observar ácidos grasos de más de 22-24 C.

La oxidación de enlaces sencillos a dobles enlaces lo hacen las oxidasas (emplean O2 y NADH o NADPH).

La capacidad de los mamíferos para introducir dobles enlaces en los ácidos grasos es muy limitada. No se puede introducir un doble enlace más allá de D9. Esos enlaces que no se pueden introducir son imprescindibles para los animales. Ej: linoleato (18:2 D9, D12). Lenolenato (18:3 D9, D12, D15).

Son ácidos grasos esenciales que se tienen que ingerir en la dieta. Sobretodo para las vainas de mielina.

PUNTOS DE REGULACIÓN

 

DEGRADACIÓN:

TG (lipasa) en la movilización.

Acceso a la mitocondria (CAT I: acetiltransferasa) inhibida negativamente por malonil-co-A.

2 deshidrogenasas sensibles negativamente por mucho NADH.

SÍNTESIS:

Esencialmente  por la carboxilasa (hace malonil-co-A). Se hace la regulación de acetil-co-A carboxilasa regulada positivamente por el citrato citosólico. A su vez, está inhibida por el producto final de la sintasa (palmítico).

Además, está regulada por fosforilación, que puede ser en última instancia inducida por hormonas anabólicas (insulina) o catabólicas (glucagón).

Hay puntos sensibles dentro y fuera de la célula.

 

Actualizado el Viernes, 12 Julio, 2002 19:31

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