METABOLISMO
DE LÍPIDOS
El metabolismo
de lípidos y carbohidratos está ampliamente relacionado en la célula.
METABOLISMO DE ÁCIDOS GRASOS
Los ácidos grasos tienen 3 funciones en la
célula:
-Estructural (ácidos grasos que forman las
membranas: fosfolípidos, glucolípidos...).
-Mensajeros secundarios (1,2-DAG tiene
características de señalización celular).
-Energética (son la mayor reserva de
energía en los animales).
En los seres
vivos pueden haber ácidos grasos saturados o insaturados. Los dobles enlaces tienen
casi siempre estereoquímica cis. La mayoría de ácidos grasos naturales tienen
un número par de carbonos.
A mayor número
de carbonos, más sólida es la molécula del ácido graso. A partir de 16-18 C,
una molécula es sólida a temperatura ambiente. Conforme más dobles enlaces, más
fluida (más líquida es).
Una membrana
rica en ácidos grasos insaturados es menos fluida.
Los ácidos
grasos son más ricos en energía que el glucógeno, porque los ácidos grasos son
moléculas más reducidas que la glucosa y su oxidación completa a CO2
da más energía. La combustión de 1 gr de grasa produce más calorías (9 Kcal)
que 1 gr de azúcar (4 Kcal).
El glucógeno se
almacena acumulando mucha agua (hay el triple de H2O que de
glucógeno). Los ácidos grasos se acumulan como triglicéridos de forma
prácticamente anhidra (son muy hidrofóbicos). La eficiencia de almacenar
energía en forma de ácido graso es 5 o 6 veces más eficiente que en forma de
glucógeno.
Los dobles
enlaces tienen la partícula -en-. Los dobles enlaces se indican mediante una Dx => 1er C donde se establece el doble enlace. La
nomenclatura común indica de donde proviene o los tejidos en los que se puede
encontrar.
METABOLISMO
La degradación
de los ácidos grasos es la degradación de los triglicéridos porque es así como
se almacenan. Implica 3 pasos diferentes:
-Movilización
de triglicéridos.
-Introducción
de los ácidos grasos en el orgánulo donde se degradarán (sólo en la
mitocondria).
-Degradación de
la molécula de ácidos grasos (b-oxidación de los ácidos
grasos).
La movilización
de los ácidos grasos es por hidrólisis de los triglicéridos mediante lipasas.
Se produce glicerol y los 3 ácidos grasos correspondientes.
El glicerol no es un componente grande de los
ácidos grasos. Es el único componente del Triglicérido que puede dar glucosa.
Los ácidos grasos, en los animales, no pueden dar glucosa.
El glicerol es
fosforilado en glicerol-3-P mediante la glicerol quinasa. Mediante la
glicerol-P deshidrogenasa se convierte el glicerol-3-P en dihidroxiacetona-P,
que puede dar glucosa.
El acetilo
entra en la mitocondria en forma de acetil-co-A. No entra como acetil-co-A pero
tiene que activarse.
Esta reacción
transcurre a través de un intermedio (acil-AMP).
Para entrar en
la mitocondria requiere un transportador específico. Existe un enzima que
transfiere el grupo acilo a la carnitina, que tiene un OH donde es transferido
el ácido graso. Esta reacción es catalizada en la cara externa de la
mitocondria mediante el acil-carnitina transferasa 2.
La translocasa
(que está en la membrana interna de la mitocondria) coge acilcarnitina y la
entra en la mitocondria.
La
acil-carnitina transferasa II transfiere el grupo acilo de la carnitina al co-A
y da lugar al acil-co-A. La carnitina después vuelve a salir al exterior.
El acil-co-A
aparece dentro de la mitocondria. En la mitocondria sufre la b-oxidación (proceso en el que se obtiene energía del ácido graso).
La b-oxidación de ácidos grasos es estrictamente mitocondrial.
Llega un ácido
graso y se degrada esencialmente cortando la molécula de ácido graso en trozos
de 2 C. Los cortes se hacen mediante 4 reacciones cíclicas en cadena:
Se
oxida un enlace a doble enlace mediante la acil-co-A deshidrogenasa asociado a
el paso de FAD a FADH2. Da lugar al enoil-co-A (tiene un doble
enlace que siempre tiene una estereoquímica trans). Es sustrato para la enoil-co-A
hidratasa, que da lugar siempre al L-hidroxiacil-co-A (porque el sustrato es
siempre estereoquímicamente definido).
El
L-hidroxiacil-co-A es oxidado a cetona mediante la L-hidroxianoil-co-A
deshidrogenasa, que requiere una reducción de NAD a NADH, dando el
cetoacil-co-A en la posición b.
Es
susceptible a ser atacado por un co-A (es una tiólisis). Se rompe 1 enlace
saltando los electrones de un lado a otro: queda una molécula de acetil-co-A y
otra molécula con 2 C menos.
Se
produce mediante la b-cetotiolasa.
Este proceso
puede volver a ser reutilizado usando ese acil-co-A 2 C más corto.
Se producen
roturas discretas de 2 C produciendo en cada ciclo 1 FADH2 y 1 NADH.
Estas
reacciones también se producen en el ciclo de Krebs desde succinato a OAA. Siempre
se forma un doble enlace, hidroxilo, cetona y se acaba obteniendo energía.
Si entra una
molécula de palmitoil-co-A (16 C), para romperlo hacen falta 7 FAD, 7 NAD y 7
moléculas de H2O y 7 Co-A.
Palmitoil-co-A+7FAD+7NAD++7H2O+7Co-A 8Acetil-co-A+7FADH2+7NADH+7H+
7 FADH2
= 7 x 1´5 ATP
7 NADH = 7 x 2´5 ATP
total = 28 ATP
Los ácidos
grasos se degradan donde está la estructura que utiliza estos productos
resultantes.
Los 8
acetilo-co-A que se encuentran en la mitocondria pueden ser transferidos, cada
uno de ellos en: 3 NADH, 1 FADH2 y 1 GTP. Dan lugar a 80 ATP.
En total, dan
lugar a 108 ATP, a los que hay que restar 2 ATP que son lo que cuesta formar el
palmitoil-co-A.
La importancia
del glicerol es la formación de glucosa, que es imprescindible para algunos
tejidos.
El degradar
ácidos grasos insaturados provoca un problema en el animal. Para que un ácido
graso dé toda la energía que lleva, hace falta que se de la b-oxidación y que el acetil-co-A entre en el ciclo de Krebs (es
necesario que hayan intermedios que los capturen).
A veces, la b-oxidación de tantos acetil-co-A los hace imposible de capturar.
También puede ser que sobre acetil-co-A. El organismo responde a esa situación
generando cuerpos cetónicos (combustibles alternativos que producen los animales).
Para sacar todo
el provecho de energía hay que tener un mínimo de carbohidratos para alimentar
los intermedios del ciclo de Krebs.
Los ácidos
grasos que sólo dan acetil-co-A como producto no pueden dar glucosa.
La existencia
de dobles enlaces en los ácidos grasos se da esencialmente en:
cis D9 C16 => ácido palmitoleico
Se metaboliza
dando palmitoil-co-a, llegando a la mitocondria. Cuando entra en la b-oxidación, se oxida 2 veces y da 1 acetil-co-A. Cuando queda:
Se intentaría
colocar un doble enlace, que es imposible. La deshidrogenasa no puede
introducir este doble enlace en la posición concreta y, el ácido graso no se
podría aprovechar. Este ácido graso es sustrato para una isomerasa que trasloca
el doble enlace de la posición 3-4 a la posición 2-3.
Además, genera
una estereoquímica trans que es la que se genera a consecuencia de la acil-co-A
deshidrogenasa. El material que queda es el mismo que el producto de la
acil-co-A deshidrogenasa (enoil-co-A).
Si el doble
enlace está bien situado, pero con la estereoquímica equivocada, a la célula, a
priori no le pasa nada porque la hidratasa no es estereoespecífica. Producirá
el D-hidroxiacilderivado en vez del L-hidroxiacilderivado.
La
L-hidroxiacil-co-A deshidrogenasa sí es estereoespecífica. Existe una epimerasa
que lo transforma de D a L. El hidroxiacil-co-A producido por la epimerasa es
sustrato para la L-hidroxiacil-co-A deshidrogenasa.
Un ácido graso
con dobles enlaces da un poco menos de energía porque es una molécula menos
reducida que sin dobles enlaces. Cuando se oxida, se saca más energía. Los
ácidos grasos con dobles enlaces, sea cual sea su situación , entran en uno de
los puntos en los que se produce FAD. Rinden menos cuanto más dobles enlaces
tienen.
La mayoría de
ácidos grasos tienen cadena par. Algunos tienen cadena impar. Los de cadena
impar se metabolizan igual, cuando se llega a 5 C, producen acetil-co-A y
propionil-co-A.
Los ácidos
grasos, cuando se degradan, no pueden dar glucosa. Se utiliza el propiónico
para dar:
succinil-co-A=>OAA=>ciclo
de Krebs=>PEP=>gluconeogénesis
La proporción
de ácidos grasos de cadena impar puede ser de un 1%. De ese 1%, muy pocos
carbonos tienen la posibilidad de dar la mitad de glucosa. Es una cantidad
despreciable de glucosa. Metabólicamente hablando, los ácidos grasos no pueden
dar glucosa porque la glucosa que pueden formar es mínima.
Los
triglicéridos son la fuente de los ácidos grasos. Los ácidos grasos son la
fuente de acetil-co-A. El acetil-co-A se utiliza en el ciclo de Krebs para dar
energía. La glucosa también puede rellenar moléculas del ciclo de Krebs.
La energía se
produce siempre que hay suficientes
moléculas en los intermedios del ciclo de Krebs, si se requiere la degradación
de Triglicéridos (Ej: ayuno prolongado, la ingesta de glucosa está bloqueada).
El mecanismo
para rellenar el ciclo de Krebs no funciona y se necesita energía. Se acumula
mucho acetil-co-A en el hígado porque no puede introducirlo en el ciclo de
Krebs (no hay suficientes intermedios del ciclo de Krebs).
La utilidad
metabólica que se da al acetil-co-A se llama cuerpos cetónicos. Son 1 forma de
empaquetar acetil-co-A que no puede utilizar del hígado, para enviarlo a
tejidos periféricos. Se produce en las mitocondrias. Este proceso ocurre:
2
moléculas de acetil-co-A se unen mediante la cetotiolasa para dar el
acetoacetil-co-A, que capta una tercera molécula de acetil-co-A, para dar el
3-OH-3-metilglutanil-co-A. Es realizado por la HMG-co-A sintasa.
En
el citosol, también se puede dar la síntesis de HMG-co-A por la síntesis de
esteroides.
En
la mitocondria, el HMG-co-A se escinde para dar el acetoacetato. Es un cuerpo
cetónico que puede ir a sangre e ir a hígado y alcanzar corazón o, se puede
transformar en acetona (es un b-cetoácido fácilmente
descarboxilable).
Si
la disponibilidad de NADH es suficiente, se descarboxila la acetona a OH en
3-D-hidroxibutirato. Es también un cuerpo cetónico. Es la forma de viajar de 2
acetilos en sangre. La acetona también va a sangre y tiene un punto de
ebullición muy bajo, al pasar por los alvéolos pulmonares, se intercambia con
el aire que se respira y, el aliento, huele a acetona. Se determina en orina.
Es
una respuesta metabólica normal a una situación de fiebre que ha gastado mucha
energía. El organismo responde con una lipólisis exacerbada que produce mucho
acetil-co-A y generará cuerpos cetónicos.
Muchos
síndromes en animales de producción (cetosis bovina) son porque la glándula
mamaria succiona mucha glucosa de la circulación. En un animal muy productor
puede generar un estado de desnutrición metabólica, a la que el animal responde
produciendo cuerpos cetónicos.
En
los tejidos diana se vuelve a regenerar acetil-co-A. En el tejido receptor del
cuerpo cetónico, el acetoacetato se convierte en L-acetil-co-A:
El
hígado lo exporta porque no tiene transferasa. Se metaboliza regenerando
acetil-co-A. Esa circunstancia a veces resulta o es la respuesta a una
patología.
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS DE HASTA 16 C DE
CADENA PAR Y TOTALMENTE SATURADOS
El resto de ácidos grasos ha de hacerse bajo
estructuras específicas.
La degradación
es mitocondrial y, la síntesis, es citosólica para no interferir.
En la
degradación, los ácidos grasos van unidos a co-A.
En la síntesis,
los ácidos grasos van unidos a ACP (acil carrier protein). Tiene cosas
parecidas al co-A.
En la
degradación de ácidos grasos, los enzimas se transcriben independientemente y
están separados.
En la
síntesis,l os enzimas forman un complejo multienzimático codificado en 1 único
gen (ácidos grasos sintetasa).
La degradación
consiste en retirar fragmentos de 2 C.
En la síntesis
se unen fragmentos de 2 C.
En la síntesis,
la molécula dadora de los 2C tiene 3C. Esa molécula dadora es el malonil-co-a,
que descarboxila y deja 2 de sus 3 C en la cadena del ácido graso.
La oxidación de
ácidos grasos produce cantidades enormes de acetil-co-A.
La síntesis de ácidos grasos consume cantidades enormes de NADPH.
Para fabricar
ácidos grasos, se centra en la producción de malonil-co-A, que se produce:
Es una reacción
que implica la incorporación de un C
orgánico del CO2 a una molécula orgánica.
La acetil-co-A
carboxilasa tiene biotina como grupo
prostético. Es el factor más importante de la regulación de síntesis de ácidos
grasos. Es regulada positivamente por citrato y tiene una regulación negativa
por el malonil-co-A y una regulación por fosforilación, que inhibe su función.
La fosforilación la hace la AMP-proteina quinasa.
EL COMPLEJO DE LA ÁCIDO GRASO SINTETASA
La eliminación
del P de la carboxilasa está catalizada por una fosfatasa de tipo 2A.
La proteína ACP
(transportador proteína acilo) es donde está unido el ácido graso en la
síntesis. Es pequeña y tiene un residuo en la serina, que es la
fosfopanteteina. El ácido pantoténcio es un extremo del co-A, donde se unen los
ácidos grasos en la degradación. La ACP tiene en ese extremo un grupo tiol.
Acetil-co-A +
ACP => Acetil-ACP + Co-A
Existen
transacilasa que pueden transferir el acetil-co-A intercambiándolo por ACP.
También existen
transacilasas que pueden transferir el malonil-co-A a la ACP.
Malonil-co-A +
ACP => Malonil-ACP + Co-A
La malonil-co-A
transacilasa es muy específica. La acetil-co-A transacilasa no es tan
específica.
1 acetil-ACP
reacciona con un malonil-ACP en una reacción de condensación. El malonil-ACP
descarboxila y permite que el acetil ataque. En la síntesis de malonil-co-A, el
C venía del CaCO3. Esa transformación cuesta energía. El malonilo es
simplemente una forma activada del acetilo. Se lleva a cabo mediante el enzima b-cetoacil sintasa, porque da lugar a un acetoacetil-ACP.
El b-acetoderivado sufre una reducción que involucra la oxidación de NADPH
a NADP, que conlleva la oxidación por la b-cetoacil-ACP
reductasa.
La b-cetoacil-ACP reductasa genera el OH donde irá la quinona. Se forma
siempre el estereoisómero D- (D-3-OHbutiril-ACP). El OH se deshidrata por una
hidratasa. Se forma el crotonil-ACP (pero se conoce genéricamente como un
enoil-ACP) por la enoil-ACP reductasa. Oxida el NADPH a NADP. Se obtiene
butiril-ACP.
Este proceso es
químicamente la reversión de la degradación.
El butiril-ACP
no tiene problemas en ser sustrato de la b-cetoacil
sintasa, que será procesado hasta ser el derivado de 6C. Luego se vuelve a dar
el proceso hasta llegar a los 16 C saturados. Puede dar ácido palmítico o
palmitoil-ACP.
Se necesita un
acetil-ACP y 7 maloil-ACP 8 que vienen de 7 acetil-co-A) para dar palmítico.
1. 7 acetil-co-A + 7 CO2
+ 7 ATP ======> 7 malonil-co-A + 7 ADP + 7 Pi + 7 H+
2.7malonil-co-A +acetil-co-A+14NADPH+ 7H+=> palmitato
+ 7CO2 + 14NADP+ + 8Co-A + 6H2O
Los complejos
multienzimáticos son parecidos a cadenas de montaje. La ácidograsossintetasa
tiene 7 dominios:
-Actividades
transacilasa en el 1º dominio y la 1ª actividad enzimática de la cadena b-cetoacilsintasa.
-Está las 3
siguientes actividades (2 reductasas e hidratasa).
-Está la
tioesterasa (libera palmítico).
Se necesita
acetil-co-A para producir malonilo. El acetil-co-A, principalmente se produce
en la mitocondria. El acetil-co-A debe estar en el citosol porque el complejo
acidograsosintetasa se necesita en el citosol. La célula tiene que transformar
el acetil-co-A en citrato para salir de la mitocondria. El citrato en el
citosol puede ser indicativo de exceso de acetil-co-A en la mitocondria.
El citrato se
vuelve a transformar en OAA con gasto de energía. El OAA vuelve a entrar en la
mitocondria porque se reduce a malato, que después se oxida mediante el enzima
málicodependiente de NADP. El pyr puede pasar a la mitocondria por
permeabilidad. La pyruvatodescarboxilasa lo transforma en OAA.
Es un proceso
que pasa NADH a NAD y regenera NADPH de NADP.
Además, permite
extraer acetil-co-A:
NADP++NADPH+
ATP+ H2O => NADPH + NAD++ADP+Pi+H+
Transforma NADH
a NADPH. La misma máquina que extrae la materia prima fabrica el poder reductor
que hace falta para oxidar esa materia prima.
Se necesita
exportar 8 Acetil-co-A. Se fabrica 8 NADPH al extraer los 8 acetil-co-A. Se
necesitan 6 NADPH más para formar un palmítico. Los otros NADPH se obtienen de
la pentosa fosfato. Hay que quemar 3 pentosas fosfato porque cada oxidación de
la pentosa fosfato rinde 2 NADPH.
La elongación
de la cadena ocurre en el retículo endoplásmico e implica otros enzimas que
cogen malonil-co-A y añade bloques de 2 C
ala cadena de ácido graso.
No se suelen
observar ácidos grasos de más de 22-24 C.
La oxidación de
enlaces sencillos a dobles enlaces lo hacen las oxidasas (emplean O2
y NADH o NADPH).
La capacidad de
los mamíferos para introducir dobles enlaces en los ácidos grasos es muy limitada.
No se puede introducir un doble enlace más allá de D9. Esos enlaces
que no se pueden introducir son imprescindibles para los animales. Ej:
linoleato (18:2 D9, D12). Lenolenato
(18:3 D9, D12, D15).
Son ácidos
grasos esenciales que se tienen que ingerir en la dieta. Sobretodo para las
vainas de mielina.
PUNTOS DE REGULACIÓN
DEGRADACIÓN:
TG
(lipasa) en la movilización.
Acceso
a la mitocondria (CAT I: acetiltransferasa) inhibida negativamente por
malonil-co-A.
2
deshidrogenasas sensibles negativamente por mucho NADH.
SÍNTESIS:
Esencialmente por la carboxilasa (hace malonil-co-A). Se
hace la regulación de acetil-co-A carboxilasa regulada positivamente por el
citrato citosólico. A su vez, está inhibida por el producto final de la sintasa
(palmítico).
Además,
está regulada por fosforilación, que puede ser en última instancia inducida por
hormonas anabólicas (insulina) o catabólicas (glucagón).
Hay puntos
sensibles dentro y fuera de la célula.
Inicio.
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