SÍNTESIS
DE COLESTEROL
El colesterol
es una molécula muy importante en los animales porque es un componente
imprescindible de las membranas. Además, es una vía de paso de los ácidos
biliares, glucocorticoides...
Estructuralmente
es un núcleo derivado del ciclopentanoperhidrofenantreno.
Está totalmente
hidrogenado, sin dobles enlaces (se llama perhidro).
Su numeración
es muy importante.
De las
diferentes posiciones de la estructura del colesterol, las más importantes son:
- Posición 3 -> Grupo OH.
- Entre 5 y 6 -> Doble enlace.
- Posición 17 -> Sale la cadena
hidrocarbonada y varía dependiendo del grupo que consideremos.
La célula la
fabrica a partir de acetilo co-A (2 C). El colesterol es un esteroide
únicamente animal.
La síntesis de
colesterol se produce en el hígado.
SÍNTESIS DE MEVALONATO A PARTIR DE ACETILO
CO-A
Es una vía que empieza igual que la síntesis de
cuerpos cetónicos.
Primero se
sintetiza acetoacetil co-A a partir de 2 Acetilo co-A mediante una
acetiltransferasa.
Una tercera
molécula de Acetilo co-A interacciona dando lugar a la
3-Hidroxi-3-metilglutanil co-A mediante la Hidroxi-Metil-Glutanil Co-A sintasa
(HMGCo-A sintasa). Se trata de un proceso citosólico.
En el citosol,
el HMGCo-A se reduce dos veces y, gastando 2 NADPH, el HMGCo-A reductasa reduce
el ácido carboxílico del Co-A a aldehido y después a alcohol. El producto
resultante es el mevalonato.
La HMGCo-A
reductasa es el regulador de todo el proceso de síntesis de colesterol.
El mevalonato
se activa mediante la mevalonatoquinasa (a partir de ATP) y le introduce un
fosfato sobre el alcohol recién formado. El fosfomevalonato es cogido por la
fosfomevalonato quinasa y produce el mevalonato pirofosfato.
El
pirofosfomevalonato lo coge la tercera quinasa y le introduce un fosfato en la
posición 3. Da lugar al 3-Fosfo-5-pirofosfatomevalonato. tiene 6 cargas
negativas.
El ácido
carboxílico se descarboxila, salta el fosfato del Carbono 3 y se forma una
carga positiva que desaparece al formarse un doble enlace. Se forma el
isopentenilpirofosfato (que tiene 5 Carbonos). Es el bloque de construcción del
colesterol. Es un ejemplo del isopreno. El isopentenil pirofosfato se puede
isomerizar para dar dimetilalilpirofosfato.
Reaccionan
dando un compuesto de 10 Carbonos que se llama geranil pirofosfato (C10). Los
bloques de 5 C que se repiten son de origen isoprénico (siempre se forma a base
de Acetilo Co-A). Son terpenos (C10). Recibe otro isopentenil pirofosfato y
forma una molécula de C15 que se llama farnesil pirofosfato. Las moléculas de 15
C se llaman sesquiterpenos.
Los diterpenos
son sesquióxidos que enlazan otro isopentenil (C20).
El farnesil
pirofosfato reacciona con otro igual y forma un escualeno (30 C). Se consume
una NADPH. Se realiza mediante la escualeno sintasa.
La síntesis de
escualeno lo puede hacer cualquier ser vivo (no necesita ser aeróbico).
La síntesis de
colesterol está restringida a animales.
La molécula de
escualeno es sustrato de la escualeno monooxigenasa que, usando O2
molecular y NADPH, introduce el anillo de 3 eslabones con el O2
entre las futuras uniones 3 y 4 del anillo A.
Es una
estructura de epóxido (oxirano).
Es muy
inestable y se rompe por el O2 que se lleva los dos electrones y
saltan dejando positivo el carbono.
Así se fabrica
el colesterol.
El epóxido hace
que salte el electrón sobre el O y deja una carga positiva en el C. Hace saltar
los electrones del doble enlace para equilibrar la carga y une los C que había
del doble enlace. Salta el carbocatión de un lado a otro y se cubre con el
doble enlace.
Cuando no hay
más dobles enlaces se necesita que entre un hidrógeno.
La vacante
electrónica da primero un OH residuo
del epóxido con dos dobles enlaces. Es el lanosterol (30 C).
Hay una
reacción en cadena generada por el epóxido del escualeno. Se pasa de lanosterol
a colesterol perdiendo el C mediante descarboxilación y oxidación. Se reduce el
doble enlace mediante NADPH y se transfiere el doble enlace de la posición 8-9
a la posición 5-6.
Cuando 2
farnesil pirofosfatos reaccionan dando un escualeno, se forma una molécula
liposoluble. Se da su síntesis en el
retículo sarcoplasmático. Las SCP son Sterol Carrier Proteins y llevan
el colesterol a las membranas donde se localizan.
La síntesis de
colesterol se regula a nivel de la HMGCo-A reductasa. Es inhibida alostéricamente
por el colesterol y sus derivados.
La reductasa
controla negativamente a nivel del mRNA el colesterol (control traduccional).
También está
regulado negativamente a nivel
traduccional por el colesterol y el mevalonato.
También existe
un control sobre la estabilidad de la proteína negativamente por el mevalonato
y el colesterol.
También existe
un control por fosfo-desfosforilación. Es de tipo inhibitoria y se da por la
quinasa dependiente de AMP. Esta quinasa está gobernada por hormonas (EJ: glucagón
(catabólica: degradante) e insulina (anabólica: síntesis de lípidos).
El colesterol
es fuente de muchas moléculas importantes en los animales.
ÁCIDOS BILIARES
Todos los
ácidos biliares tienen el último C oxidado y una variedad de OH en las
posiciones 7 y 12. Producen ácido cólico, ácido quenodesoxicólico, ácido
desoxicólico y ácido litocólico.
Se encuentra en
la bilis y funciona como emulgente y solubilizan los lípidos. Se fabrica por
las hidroxilasas (inhibidas por el ácido cólico).
En la bilis,
los ácidos se encuentran en sales. Los
derivados más normales tienen el grupo ácido conjugado con glicina o taurina.
HORMONAS ESTEROIDEAS
Hay 5 tipos:
- Glucocorticoides. Ej: cortisol.
- Mineralocorticoides.
- Hormonas sexuales:
- Andrógenos.
- Estrógenos.
- Progestágenos.
Todos se
generan del colesterol. Se traspasa el colesterol a pregnenoloma, después a
progesterona y después a todo lo demás.
Las hormonas
esteroideas actúan alterando la expresión de genes. Son lipídicas y pueden
atravesar la membrana celular. Se unen a unas proteínas que sirven de
receptores intracelulares y el conjunto hormona-receptor entra en el núcleo y
se une con los elementos promotores de algunos genes. Permite que el complejo
hormona-receptor realice su función.
La síntesis de
terpenos es importante en los organismos animales. Ej: b-caroteno (provitamina A) -> 40 C (tetraterpeno) que proviene del
licopeno, que es un polímero de isopreno, porque su antecesor es la fitoneo,
que viene de la polimerización de 2 diterpenos (20 C). Solo se dan en las
plantas.
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