SÍNTESIS
DE NUCLEÓTIDOS
En ácidos
nucleicos hay ATP, NAD, FAD... También hay
en UDP-glucosa, DCP-colina (activadores específicos de moléculas).
También son transmisores de señales (AMPc). Existen derivados de:
- Pirimidina: 1 anillo.
- Purina: 2 anillos.
Las células
tienden a no destruir la purina aunque no sea extremadamente difícil de
sintetizar.
Existe una vía
de reciclaje que une los nucleótidos otra vez a Ribosa y Fósforo.
SÍNTESIS DEL ANILLO DE PURINA
Los precursores
de purina son: Mucha Glycina (toda entera forma la purina), N-2-FormilTHF,
Glutamina, ácido aspártico y CO2.
Son muy
difíciles de sintetizar a base de polimerizar cosas. El primer paso es:
- Ribosa-5-P: implica la activación del
azúcar por adición de un grupo pirofosfato para producir
fosforibosilpirofosfato (PRPP). La Histidina tiene un anillo de Imidazol igual
que la purina. Su síntesis son muy parecidas al principio.
La célula
activa mediante la Ribosa-P la pirofosfoquinasa, que transfiere un grupo
fosfato a la Ribosa. Da el PRPP. Salta el pirofosfato y hay transferencia del
grupo amino a través de la glutamina y pasa a glutamato. Lo hace la
aminofosforibosil transferasa y da el 5-fosforibosil-1-amino. En el N9
se empieza a construir el anillo de Imidazol.
Sobre el grupo
amino hay una transferencia completa de la Glycina. Se da una glicinamida y
cuesta energía. Entra un grupo fenilo mediante un tetraformilhidrofolato. Se
deja colgando el grupo amino de la glutamina mediante energía. Se cicla y da el
anillo de Imidazol del que cuelga el grupo amino (primer fragmento del anillo
de 6 C).
- El segundo
paso es que entra el CO2 en la posición 6. No entra catalizado por una carboxilasa dependiente de biotina.
Sobre el carboxilato reacciona el aspártico y se condensa con el grupo amino
dando succinocarboxamida.
El enlace
salta, deja un doble enlace y da un diácido de 4 C con doble enlace (ácido
maleico o fumárico Z-T). Salta igual que el ciclo de los purin nucleótidos.
Entra el N y salta el esqueleto del fumárico.
Sólo falta que
entre el formilo mediante FTH. Se cicla y se genera un biciclo condensado
(ácido inosínico o inosinato (precursor de Guanina y Citosina)).
Las bases
nitrogenadas se fabrican del inosinato a Adenina o Guanina. Sólo se diferencian
en 1 grupo amino de más (depende de donde cuelgue).
La Adenina
tiene el grupo amino donde hay una cetona a partir del aspártico, salta y se va
el fumarato dejando el grupo amino. Es igual que en los purin nucleótidos.
La Guanina es
tiene que hacer una cetona oxidando de un grupo imina el grupo oxo mediante NAD+ --> NADH. Mediante la
glutenina se entra el grupo amino.
Para volver a
estructurarse en purin nucleótidos, necesita una forma activada de la Ribosa-P.
Es el PRPP.
En la síntesis
de novo y aviene con el azúcar fosforilada. La base se reaprovecha. Ocurre por
dos actividades enzimáticas:
CONTROL DE SÍNTESIS DE PURINAS
Mediante
feed-back negativo por producto. La síntesis de purinas, al principio es
lineal y después se bifurca.
Se regula la
síntesis de PRPP y la síntesis de Fosforibosamina. Son regulados negativamente
específicamente (sobretodo el segundo paso) por IMP, AMP y GMP.
La utilización
de IMP también está controlada, según la reacción regulada por AMP o GMP.
DEGRADACIÓN DE PURINAS
El proceso
común en vertebrados es la producción de ácido úrico. Los ácidos nucleicos se
degradan en AMP. El AMP proviene de IMP y en la degradación mediante
desaminación por la Adenina desaminasa y da IMP. El IMP da Hipoxantina. La HGRP
la pueden reciclar. Si no, mediante la xantinaoxidasa, se oxida y forma xantina
dando agua oxigenada. Utiliza Fe y Mo como metales implicados en el proceso
catalítico.
La forma
oxidada de la xantina es el ácido úrico. Los primates eliminan el exceso de
purina en ácido úrico. El resto de mamíferos, excepto los dálmatas ( que sí que
forman ácido úrico), procesan el ácido úrico mediante una descarboxilación
oxidativa mediante la uricasa da la alantoína.
La alantoína,
en algunos animales, puede hidrolizarla y abrir el ciclo (alantoato). Los peces
teleósteos eliminan las bases púricas en alantoato. El alantoato son 2 ureas
enganchadas a un esqueleto de 2 C. Algunos anfibios y peces rompen el alantoato
en 2 ureas más glioxilato.
Algunos
invertebrados marinos, rompen la urea y la transforman en CO2 + NH4+.
El ácido úrico,
según la especie animal, significa cosas diferentes. En los primates indica la
excreción de purina. En el resto de mamíferos es la función de excreción de
purinas. En aves y anfibios terrestres es el mecanismo de eliminación del
amonio que proviene de aminoácidos.
SÍNTESIS DE PIRIMIDINAS
Los anillos de
pirimidinas se fabrican a partir de 2 moléculas conocidas. Primero se hace el
anillo y después se transfiere el azúcar-P. El Carbamoil-P es la misma molécula
que en el ciclo de la urea, pero se hace de forma diferente porque el ciclo de
la urea pasaba en las mitocondrias y usaba amonio. Aquí usa como fuente de
Nitrógeno, la glutamina. Cuesta energía.
El carbamoil-P
se conjuga con el aspártico para dar N-Carbamoil-aspartato mediante la
aspartatotranscarbomoilasa. Mediante la dihidrooratasa se forma una estructura
típica de pirimidina (dihidroorotato). Mediante una deshidrogenasa que pasa NAD
a NADH, da lugar al orotato. El orotato
hay que transferirlo a la Ribosa-P (forma activada PRPP) mediante una
transferasa. Dan lugar al orotidilato. Sobra una carboxilasa que sale por la
orotilatodescarboxilasa y da lugar al UMP. Del UMP deriva el resto de pirimidin
nucleótidos. Se transfiere desde el ATP para dar UTP. Del UTP se puede formar
citidina (uracilo más grupo amino que da la glutamina).
Los
desoxiderivados se fabrican por reducción de los riboderivados:
El desoxiTTP
tiene una síntesis exclusiva de fabricación de DNA. La Timina es un uracilo
metilado. Su síntesis se puede hacer de desoxiderivados. Se metila desoxiUTP
mediante la timidilatosintasa. Se hace a expensas del metilen THF. Es
específica para síntesis de DNA. Esta reacción es diana de fármacos para evitar
procesos cancerígenos.
En este ciclo
existen dos puntos que se intentan alterar mediante análogos sintéticos o
inhibidores (Fluorouracil). Cuando se usa por la sintasa de forma errónea,
genera fluorodesoxiuridilato que actúa como inhibidor de la sintasa y bloquea
la síntesis envenenando la célula.
También
mediante inhibidores de la dihidrofolato reductasa. La división celular no es
exclusiva de los procesos cancerígenos. Sólo afecta a un proceso bioquímico.
DEGRADACIÓN DE PIRIMIDINAS
Ej: Tiamina. La
Tiamina produce dihidrotimina, que se rompe y genera el N-Carbamoil
isobutirato. Se descarboxila y pierde un grupo amino de los 2 que tiene y
da b-aminoisobutirato.
El b-aminoisobutirato se transforma en el metil-malonil-co-A, que se
transforma en succinato.
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