ABSORCIÓN
Si se administra un fármaco vía intravenosa, se deposita en la corriente circulatoria y accede a todas las células del organismo. Sobretodo se administran por otras vías. Estos fármacos sufren procesos de absorción para poder llegar a la sangre.
Primero se tiene que dar el proceso de la liberalización (del medio donde está mezclado).
Si se administra intramuscularmente, en los espacios intersticiales se mezclan con los líquidos y se desprende de los excipientes que lo acompañaban. Desde donde se ha depositado un fármaco, tiene que atravesar membranas y tejidos para poder acceder a la sangre. Se tiene que absorber a través de membranas para acceder a los capilares.
La sangre lleva los fármacos hacia los diferentes tejidos. El fármaco también sale de la sangre hacia los tejidos. Este proceso de transporte desde la sangre a los tejidos es la distribución:
Según la irrigación del tejido, el fármaco llega más o menos. El hígado es el órgano fundamental (hepatocitos) donde se produce la mayor parte de la degradación o metabolismo del fármaco.
Llega y penetra en los hepatocitos, donde se biotransforma, destruye o metaboliza dando lugar a metabolitos.
Los enterocitos también tiene bastante metabolismo. El hígado metaboliza los xenobióticos (moléculas extrañas para el organismo). No le importa que sea un alcohol, ácido, compuesto nitrogenado...
La mayor parte de los fármacos son moléculas extrañas y no se pueden metabolizar por los sistemas específicos y usa el sistema inespecífico (hígado).
Los metabolitos pueden o no ser activos.
En el riñón, el fármaco puede quedar mezclado con la orina y puede salir al exterior. Se está eliminando y excretando (porque se expulsa del organismo). El riñón es el órgano más importante de excreción del fármaco, sobretodo en los mamíferos. En los peces, la excreción es vía bronquial. En las aves, la excreción es a través de la cloaca. La vía biliar (hígado) puede llevar el fármaco al intestino, donde se mezcla en las heces y se excreta con ellas.
En la saliva también se puede excretar fármaco. El sudor también puede excretar fármaco. También a través de la leche se puede excretar fármaco.
El proceso de LADME = Liberación – Absorción – Distribución – Metabolismo – Excreción.
ABSORCIÓN
Para que un fármaco pueda absorberse, tiene que poder atravesar las membranas. Las membranas tienen una bicapa lipídica. Esta bicapa lipídica puede estar atravesada por poros. Si el fármaco pasa a través de la membrana, tiene más superficie de absorción.
El tamaño de la molécula influye porque como más grande sea el fármaco, más difícil de pasar la membrana. Los fármacos deben ser pequeños. Moléculas de PM>300 pasan difícilmente y son lentas.
La liposolubilidad es la capacidad de relacionarse lo mejor posible con la bicapa lipídica. Tiene que poder disolverse en los lípidos. Las moléculas liposolubles no se disolverán bien en el agua. Esto significa que tiene una baja relación con las proteínas, que es lo primero que se encuentra. Una molécula muy polar con muchos radicales, que pueda formar enlaces con las proteínas, se enganchará y no pasará. Una molécula muy liposoluble sin ningún radical, será rechazada por las proteínas y no podrá engancharse para poder atravesar la membrana.
Debe tener algún radical para poderse enganchar a la proteína y después poder atravesar la capa lipídica.
La liposolubilidad se mide en el coeficiente de partición lípido / agua.
Se satura un litro de agua con fármaco. También se hace en el aceite. El cociente (coeficiente de partición lípido-agua) es:
Cantidad de Fármaco en aceite
Cantidad de fármaco en agua
La velocidad de paso de una molécula liposoluble siempre es mayor que una molécula polar o hidrosoluble. La capacidad de una molécula para disociarse es el pKa de la molécula. Toda molécula tiene capacidad para romperse y dar unos iones. Los iones son moléculas polares (ionizadas). Las formas disociadas son formas polares, están bien disueltas en agua y no se pueden disolver en lípidos y no pueden pasar las membranas.
Una característica fundamental de un fármaco es saber si tiene capacidad o no para disociarse y en qué medio. En el organismo no hay las mismas condiciones físico-químicas en todos los organismos.
Los medios fisiológicos son diferentes y el fármaco tiene diferentes características.
El medio que
recibe el fármaco también lo condiciona. Siempre se tiene que relacionar el pKa
de la molécula con las características del medio que lo recibe (sobretodo el
pH). Ej: ClH ó H+ + Cl-.
Al ser reversible, implica q hay formas no disociadas y disociadas. La reacción presenta un equilibrio. El punto de equilibrio hace que la reacción vaya hacia un lado u otro.
En el organismo no hay nunca un equilibrio fijo gracias a que hay muchas reacciones reversibles. La constante de disociación es K.
K = [Cl-] x [H+]
[ClH]
log K = log [Cl-] [H+] = log [Cl-] + log [H+]
– log [ClH] – log K = -log [Cl-] – [ClH] - log [H+] (=pH) + log [ClH]
pKa
= pH + log No disociada
Disociada
Si un fármaco tiene un pKa = 4 y lo colocamos en el estómago con pH = 1. ¿ Cuáles son las proporciones de forma disociada y forma no disociada de este ácido?
4 = 1 + log ND à 3 = log ND à 103 = ND/D
D D
La forma no disociada es la forma predominante. Indica que este fármaco cuando llegue al estómago, se absorberá porque está en forma no disociada.
Conforme se va absorbiendo la forma No Disociada, se va pasando de forma Disociada a No Disociada para poderse absorber en su totalidad. Si un fármaco tiene un pKa = 4 y lo colocamos en la sangre (pH = 7).
7 = 1 + log ND / D à 7 =
log ND / D à 107 = ND / D
Ácidos pKa = pH + log ND / D
En el estómago un ácido se podrá absorber y llegará dentro de la célula.
Bases pKb= pH + log D/ND
En cambio, una base en el estómago, no se reabsorberá.
En la sangre el ácido se encuentra en forma disociada ya que la sangre tiene un pH neutro y le costará transportarse. Una base en la sangre estará no disociada y les será más fácil atravesar la membrana y llegar a los tejidos.
Ej: infección encapsulada à Absceso. La cutícula es difícil de atravesar para llegar a la bacteria, aunque el antibiótico sea eficaz, aquí no lo será.
FORMAS
DE ATRAVESAR LA MEMBRANA
Ø
Transporte pasivo: el transporte pasivo es aquel que se
da a favor de corriente sin necesidad de gastar energía. Va desde donde hay más
fármaco a donde hay menos, intentando llegar al equilibrio. Ej: fármaco que
llega al estómago cuando pasa a sangre, no se encuentra con un recipiente
cerrado donde llegar al equilibrio y, entonces, se distribuye por todo el cuerpo,
absorbiéndose casi totalmente y llegando a los tejidos y al riñón, donde se
filtrará, y / o al hígado, donde será metabolizado. Por lo tanto, la distribución por el transporte pasivo está en
función del gradiente de concentración, flujo de sangre (como más irrigada esté
una zona, mejor se absorberá (Ej.: el músculo tiene buena absorción)) y de los
parámetros físico-químicos como el pH, gradiente, solubilidad... La mayor parte
de los fármacos se transportan y distribuyen por transporte pasivo. Es transportado
sin necesidad de transportadores y sin gasto de energía. Se trata entonces de
un transporte no saturable, depende del gradiente. Los factores que pueden
disminuir el transporte pasivo son una superficie de contacto insuficiente,
puede ser porque haya demasiado fármaco que absorber y se retarde el
transporte. Con las dosis suministradas del fármaco es difícil que se sature la
superficie de absorción. Lo que pasa es
que la mucosa gástrica es suficientemente grande como para que esto no pase. Es el tipo de transporte más frecuente y
el que condiciona a la mayoría de fármacos.
Ø
Difusión facilitada: requiere de transportadores
que ayuden al fármaco a atravesar la
membrana. Ej: Vitamina B12 que se une al transportador que le
facilita el paso. El transportador liposolubiliza el fármaco. Normalmente son
fármacos de carácter polar que tienen mucha dificultad para atravesar la
membrana. El complejo Fármaco-transportador permite el paso al otro lado de la
membrana. Significa que la difusión facilitada se usa para el fármaco con
diferente polaridad que no pueden pasar por le transporte pasivo. Estará en
función de: transportador, gradiente de concentración (va a favor de gradiente
igual que el transporte pasivo, no requiere energía). Es un tipo de transporte
saturable ya que depende del número de transportadores. Es un transporte de
velocidad uniforme cuando hay exceso porque no hay más transportadores. Debe
tener un transportador específico, también tiene que haber un gradiente de
concentraciones porque se da a favor de gradiente... La cantidad de fármaco
modula la velocidad. No requiere energía. Se da en algunos fármacos
determinados. Ej: vitamina B12
que no se absorbe porque no hay un factor intrínseco (molécula que se encuentra
en el intestino que se une a la vitamina B12). Este complejo
necesita un carrier para atravesar la membrana. Usa transportadores
fisiológicos.
Ø
Transporte activo: se da en moléculas muy polares,
necesita transportadores y gasto de energía (ATP). El fármaco se une al
transportador y, como se realiza contra gradiente de concentración, necesita
energía. Es un transporte saturable ya que depende del número de
transportadores y de la disponibilidad
de ATP. Tiene una velocidad de transporte uniforme cuando hay exceso porque no
hay más transportadores.
Ø
Pinocitosis: la membrana invagina la molécula que llega
y forma una vesícula que le permite pasar dentro de la célula. Sirve para
moléculas con características físico-químicas que les impedirá pasar a través
de membrana, así no tienen ninguna membrana que les dificulte el paso. Gracias
a esta posibilidad pueden pasar. Es muy selectivo y se produce en pocos pasos.
Muchas veces dentro de la vesícula hay
moléculas que destruyen el fármaco. Este transporte no interesa mucho por la
degradación del fármaco. El paso a través de membranas tiene otros
condicionantes: proteínas que regulan el paso a través de membranas. Estas
proteínas controlan el paso del fármaco a través de las membranas. Es una
p-glicoproteína. Tiene invaginaciones dentro del citoplasma y actúa como una
bomba excretora del fármaco. Se ha diseñado para proteger la célula de la
entrada de sustancias extrañas. Está presente en casi todas las células del
organismo. Las células tumorales sintetizan grandes proporciones de esta
proteína. Es importante por le transporte de los fármacos a través de las
membranas. Esta bomba es inespecífica y provoca que tengan un sistema
resistente a múltiples fármacos. Se llama MDR: Multiple Drug Resistance.
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