TRANSMISIÓN
ADRENÉRGICA
SN SIMPÁTICO
El SN Simpático se dispara en situaciones de estrés, angustia... La respuesta en el SN simpático es muy generalizada.
El neurotransmisor encargado es la Noradrenalina. En una catecolamina = 1 grupo aromático con 2 grupos hidroxilos = catecol con un grupo amino terminal. También son catecolaminas la Adrenalina y la Dopamina (tienen un grupo amino terminal y un grupo catecol).
NEUROTRANSMISORES A NIVEL DEL TERMINAL ADRENÉRGICO
Se usa de forma casi indistinta. Todos los terminales tienen más características en común que diferenciales. Son parecidos al sistema colinérgico.
El neurotransmisor se forma a partir de aminoácidos (Tiroxina) mediante la tiroxina hidroxilasa en dopa y mediante una descarboxilasa, convierte la dopa en dopamina. En los terminales noradrenérgicos, la dopamina se recapta dentro de la vesícula y la diferencia entre terminal noradrenérgico y colinérgico se centra en el enzima dopamina b-hidroxilasa, que convierte la dopamina en noradrenalina por un potencial de acción.
Entra calcio y se libera Noradrenalina en el espacio sináptico. La función de la noradrenalina es actuar sobre los receptores.
La acción de la noradrenalina acaba principalmente en todas las catecolaminas a través de mecanismos de recaptación (sistema de transporte de la noradrenalina (que es muy hidrosoluble)) o ser degradada por el enzima monoaminooxidasa.
La noradrenalina, además de recaptarse al nivel nervioso, también puede ser recaptada por otros tejidos: sistema de recaptación extraneuronal. Todas las catecolaminas tienen dos sistemas de recaptación.
Sistema de recaptación I à Neuronal à sobretodo es éste.
Sistema de recaptación II à Extraneuronal.
Entre los dos sistemas consiguen aproximadamente el 90% de la noradrenalina recaptada.
La degradación de las catecolaminas es muy compleja.
Los enzimas de degradación son la MAO y la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Estos dos enzimas actúan de forma secuencial. Son un sistema enzimático que se pasan los sustratos y los oxidan. Son los dos sistemas que intervienen en el proceso de degradación.
Donde se puede actuar es:
La tiroxina hidroxilasa es el enzima del paso limitante de la secuencia metabólica, pero no tiene interés farmacológico. Los puntos de este sistema que son interesantes son aquellas sustancias que pueden actuar sobre receptores (bloqueando o estimulando). También es importante el sistema de recaptación y la MAO. Existen sustancias que pueden bloquear el sistema de recaptación à hay más noradrenalina en el sistema simpático y se potencia el efecto. Si se inhibe la MAO, hay más disponibilidad de catecolaminas (Noradrenalina, Adrenalina y Dopamina).
RECEPTORES
El 1913, Dale dio Noradrenalina a un gato y aumentó la presión arterial. Dio antagonista de receptores y, al dar noradrenalina, vio que disminuía la presión arterial por la administración exógena de noradrenalina y había dos efectos: constrictor en los vasos y dilatador en los vasos.
Hasta el 1948, Alquist no definió los receptores a (constrictores) y b (dilatadores). Alquist dio un orden de prioridad de sustancias:
· Para los receptores a à Noradrenalina > Adrenalina > Isoprenalina.
· Para los receptores b à Isoprenalina > Adrenalina > Noradrenalina.
La Noradrenalina predomina el efecto a sobre el efecto b.
La Isoprenalina tiene más efectos b que efectos a.
De los receptores a y b hay subtipos.
Los receptores a1 à se encuentran en los vasos. Son responsables del efecto constrictor.
Los receptores a2 à son receptores presinápticos y, también, en los vasos. En la zona presináptica, en la noradrenalina actúa como autoreceptor. Generalmente está asociado a la regulación por feedback negativo.
Los receptores del sistema adrenérgico son receptores acoplados a la proteína G. Los receptores a1 aumentan la cantidad de Inositol Trifosfato (IP3) y Diacil Glicerol (DAG) para tener Fosfolipasa C (PLC).
Los receptores a2 están relacionados con la disminución del AMPC.
Los receptores b1 se encuentran al nivel del corazón à son importantes porque dan una acción u otra.
Los receptores b2 se encuentran fundamentalmente al nivel de los pulmones. También pueden encontrarse en los vasos o presinápticos. En la zona presináptica tienen un control positivo (estimulando la secreción).
Los receptores b1 y b2 están acoplados a un incremento de AMPC.
El SN simpático, cuando se estimula:
Los receptores a1 dan una contracción sobre la musculatura lisa. Los a1 casi no tienen nada que ver con el corazón.
Los receptores b2 no tienen influencia sobre el corazón y dan la relajación.
Los b1 casi sólo se encuentran en el corazón.
La dilatación de los vasos al nivel de los b2 es muy relativa. Generalmente dan vasoconstricción.
En los bronquios à a1 causa constricción, pero
predomina la dilatación por b2.
En el tracto gastrointestinal à hay receptores a2 que relajan y b2. Lo más importante es el sistema nervioso parasimpático.
En los esfínteres y útero à contracción por a1 y relajación por b2.
En el músculo radial del ojo à contracción por a1 y relajación del músculo ciliar por b2.
En la musculatura estriada à por los receptores b1 se causa temblor. El SN simpático acelera la actividad de las fibras musculares de respuesta rápida y ralentiza las fibras musculares de respuesta lenta.
En el corazón à los b1 aumentan la respuesta cardiaca (efecto cronotrópico positivo), aumentan la fuerza de contracción (efecto inotrópico positivo) y aumentan la velocidad de contracción.
Al nivel del metabolismo à aumenta la glucogenolisis a niveles a1 y b2 (en el hígado).
En el tejido adiposo à aumenta la lipólisis por los b1.
En los terminales colinérgicos à con receptores a2 se inhibe la liberación de Adrenalina.
En la insulina à los receptores a2 disminuyen la insulina y los receptores b2, aumentan la insulina.
AGONISTAS
DEL SN ADRENÉRGICO
Hay sustancias agonistas selectivas de cada receptor:
a1 à METOXAMINA y OXIMETAZOLINA. à Noradrenalina à Adrenalina
a2 à CLONIDINA. à Noradrenalina à Adrenalina
b1 à DOBUTAMIDA. à Isoprenalina à Adrenalina
b2 à SALBUTAMOL y TERBUTELINA à Isoprenalina à Adrenalina
Se debe conocer la molécula primaria y después modificarla para aumentar la selectividad.
Deben ser no susceptibles de ser recaptadas, no degradables por el sistema y selectivas de receptores.
La Noradrenalina y la Adrenalina sólo se diferencian en un grupo amino terminal. La alteración de la Noradrenalina incrementando los grupos metilos en la cadena lateral, da más selectividad a. Además, disminuye la sensibilidad de la MAO.
El agonista selectivo b tiene aumentado el tamaño del grupo amino terminal que hace aumentar la selectividad por el receptor b y disminuye la sensibilidad a la MAO (disminuyendo la recaptación del sistema I). El alargamiento o modificación del grupo catecol también tiene el mismo efecto (incorporando grupos metilos).
Todos los agonistas b aumentan cuando aumenta el tamaño de los grupos metilos.
La selectividad no es nunca del 100%.
La Metoxamina y la oximetazolina tienen efectos a1 y, sobretodo, dan efecto para la vasoconstricción y aumentan la presión arterial.
La clonidina es selectiva para a2 y también hace constricción (hay menos receptores en los vasos) y disminuye la liberación de adrenalina y acetilcolina.
La noradrenalina puede actuar para a1 y a2.
La adrenalina puede actuar en los vasos o en el corazón.
Los receptores b1 actúan en el corazón y estimulan siempre la actividad cardiaca (efecto cronotrópico positivo, inotrópico positivo y aumenta la velocidad de conducción).
Los receptores b2 son importantes en el nivel bronquial. En los vasos hacen vasodilatación y también disminuyen la liberación de histamina.
USO DE ESTOS COMPUESTOS
Según sus efectos.
Los agonistas b2 hacen dilatación en el pulmón y se usan para el tratamiento del asma (SALBUTAMOL).
Sobretodo los agonistas a1 selectivos y la acetilcolina se usan con anestésicos locales para limitar la acción del anestésico local para aumentar el efecto (METOXAMINA y ADRENALINA).
Los a1 también se usan para la descongestión nasal (OXIMETAZOLINA o adrenérgicos indirectos (efeerone)).
Para reacciones anafilácticas agudas se usa la adrenalina subcutánea.
En caso de bloqueo cardiaco se dan agonistas b1 selectivos o DOBUTAMIDA.
El uso de la CLONIDINA se hace para evitar la hipertensión (agonistas a2 selectivos), porque a nivel del SNC disminuyen la presión arterial porque a nivel del centro vasomotor, los receptores a2 estimulados provocan una disminución de la presión arterial.
EFECTOS INDESEABLES DE LOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS
· Hiperactividad adrenérgica à es la causa de todos.
o Taquicardia y arritmias.
o Necrosis local por una vasoconstricción muy fuerte.
o Temblor fino muscular.
o Incremento de la glucosa.
o Hemorragias cerebrales o en otros tejidos por la hipertensión marcada.
o Interacciones con: IMAO, inhibidores de la recaptación (entre otros).
AGONISTAS INDIRECTOS DEL SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO
Hay una serie de sustancias que incrementan la actividad del SN simpático:
-Los inhibidores de la recaptación I (punto más importante de finalización de la acción de la noradrenalina) à incrementan la actividad simpática. Son fármacos que actúan al nivel del SNC, no al nivel del SN periférico. Se usan como antidepresivos. Ej: IMIPRAMINA. La mayoría son antidepresivos. Son compuestos capaces de inhibir la recaptación de catecolaminas (son poco selectivos y pueden inhibir la recaptación de noradrenalina, dopamina o serotonina (5-HT)).
-Otros compuestos que pueden incrementar la respuesta son los inhibidores de la MAO. Son poco selectivos. Aquellos que bloquean la MAO, bloquean también el metabolismo de la adrenalina, noradrenalina y dopamina. Tienen un papel importante en la depresión porque se usan como antidepresivos a nivel del SNC.
-Otros compuestos facilitan la liberación de catecolaminas como las anfetaminas (más importantes en el SNC que en el SN periférico). Es poco específica e incrementa la liberación de adrenalina, noradrenalina, 5-HT y dopamina.
La ANFOTERINA es muy parecida a la noradrenalina. La única diferencia es que no tiene los grupos catecoles y, por eso, no puede actuar sobre los receptores. Se libera el neurotransmisor sin la presencia de Calcio (es el único compuesto que lo hace sin exocitosis). Este transportador que excreta puede ser el mismo sistema de recaptación u otro.
La anfoterina tiene efectos a nivel del SNC: euforia, excitación, incremento de la atención, anorexia y esquizofrenia farmacológica.
Aparte de estos efectos, a nivel del SNC, estos compuestos también pueden tener efectos al nivel periférico, típicos de una sobreestimulación simpática.
ANTAGONISTAS DEL SN SIMPÁTICO
Se pueden clasificar en 2 grupos: antagonistas de los receptores y antagonistas de las neuronas (actúan sobre diferente receptores o bloquean la neurona adrenérgica por mecanismos diferentes de receptores).
A través de receptores se pueden diferenciar en antagonistas a y antagonistas b.
Los antagonistas a afectan estas funciones del sistema simpático que tienen lugar a través de los receptores a.
Fundamentalmente se encuentran en los vasos y en determinados territorios de la musculatura lisa. El papel más importante se da al nivel de los vasos y afectan al sistema vascular.
Si se bloquean los receptores a y los a1 postsinápticos. Los más distribuidos son los a1. Si se bloquean los receptores a1 hay una vasodilatación que implica que se vasodilate las arterias y las venas, la cantidad de sangre que llega al corazón llega con menos fuerza (disminuye la precarga). También la fuerza que debe hacer el corazón para empujar la sangre debe ser menor (disminuye la poscarga). Si disminuye la pre y poscarga, da como efecto final que disminuye la presión arterial. Con esta disminución de la presión arterial, puede aparecer una taquicardia refleja. Esta taquicardia refleja aparece porque si se bloquean los receptores a1 y a2, los receptores que quedan libre son los receptores b2 que dan vasodilatación y los b1 del corazón hacen que la Noradrenalina actúe sobre los receptores libres. Si se disponen compuestos selectivos o no selectivos y tenemos que elegir un compuesto que disminuya la presión arterial pero queremos evitar la taquicardia refleja, se elige un inhibidor de únicamente los a1. Si se bloquean los a2, este efecto inhibidor hace que haya más noradrenalina libre para actuar.
La taquicardia refleja es característica de los compuestos poco específicos porque bloquean a2 e incrementan la disponibilidad de noradrenalina en el espacio sináptico y, cada vez hay más noradrenalina libre.
Si no se bloquean los a2, estos receptores inhiben la liberación de noradrenalina y hay menos disponible.
Al nivel gastrointestinal, estos compuestos pueden dar diarreas por incrementar la actividad gastrointestinal.
Para evitar la taquicardia refleja deben ser selectivos para a1.
BLOQUEADORES DE LOS RECEPTORES DEL SN SIMPÁTICO (NORADRENÉRGICO)
Los compuestos deben ser muy selectivos para poder manipular los diferentes efectos.
El LABETEILOL es poco selectivo y se usa.
ANTAGONISTAS
DE LA ACTIVIDAD a
La FENTOLAMINA y la FENOXIBENZAMINA son poco selectivas (afectan a a1 y a2).
La fenoxibenzamina presenta unas características que se unen de forma irreversible a los receptores. Este enlace es muy estable y sus efectos son muy prolongados. Es poco selectiva entre los receptores a. Además, actúa sobre otros tipos de receptores: receptores de acetilcolina (receptores muscarínicos), receptores de la serotonina, receptores de la histamina.
La diferencia con la fentolamina es sólo por la interacción con el receptor. La fentolamina se une de forma reversible a los receptores y es menos potente que la fenoxibenzamina. Sólo actúa sobre receptores a1 y a2.
El PRAZOSIN es selectivo sobre los receptores a1 (interés por el control arterial). No presenta taquicardia refleja, a no ser que se dé en dosis muy elevadas.
La YOHIMBINA tiene más importancia clínica. Algunas personas la usan como antiemético. La yohimbina afecta sobre a2. Los receptores a2 tienen poco interés desde el punto de vista terapéutico. Los receptores a2 se localizan muy importantemente y aumentan la liberación de noradrenalina (potencian la actividad del SN Simpático).
Los derivados del argot o alcaloides del cornezuelo del centeno pueden ser agonistas parciales de los receptores a y antagonistas o agonistas de los receptores a, también pueden actuar sobre otros diferentes tipos de receptores (serotonina, dopamina...).
Estos compuestos también se llaman derivados del ácido lisérgico que también da el LSD.
UTILIZACIÓN
TERAPÉUTICA DE LOS ANTAGONISTAS a
Se usan para el tratamiento de la hipertensión à antagonistas selectivos a1.
Para el tratamiento del feocromocitoma se usan antagonistas mixtos a y b durante la extirpación del tumor para evitar que funcionen las catecolaminas que libera el tumor. Se usa el LABETALOL.
Para el tratamiento de grandes vasos, se usan antagonistas irreversibles. Se usa la FENOXIBENZAMINA.
Los efectos indeseables que pueden causar son:
· Los antagonistas no selectivos à arritmias, taquicardias e incremento de la actividad gastrointestinal.
· Hipotensión postural (cuando se levantan de golpe, disminuye la presión arterial y se marea), disminución de la eyaculación y somnolencia por la acción sobre el SNC.
UTILIZACIÓN
TERAPÉUTICA DE LOS ANTAGONISTAS b
Se sintetizaron antes que los antagonistas a. Estos compuestos actúan sobretodo a nivel del corazón (b1). Los b2 se encuentran a nivel de los vasos y pulmones.
Al nivel del corazón, si se bloquean los receptores b1 del corazón, disminuye la frecuencia cardiaca, disminuye la fuerza de contracción, disminuye el gasto cardiaco.
La disminución de la frecuencia cardiaca, de la fuerza de contracción y la disminución del gasto cardiaco mejora el trabajo cardiaco que puede ser favorable en algunas patologías (anginas de pecho).
Si disminuye el trabajo cardiaco, disminuye el consumo de oxígeno. Al mismo tiempo, esta disminución del gasto cardiaco comporta una disminución de la presión arterial. Como respuesta a otros mecanismos complejos, como pueden ser el sistema renina-angiotensina o disminuir la liberación de noradrenalina.
Si se bloquea b1, quedan libre los a2 y el efecto facilitador de b1 no se produce y la cantidad disponible de noradrenalina disminuye.
La disminución de la conducción auriculoventricular implica que alguno de estos compuestos pueda regular las arritmias cardiacas. Se pueden usar como antiarrítmicas. Entre los compuestos selectivos y no selectivos, se usan los compuestos selectivos b1. Los b2 en los vasos dan lugar a vasodilatación. Si la noradrenalina ocupa los receptores a1 porque están tapados los b, en los a1 da vasoconstricción que no puede estar compensada por los b2 (porque están bloqueados). En el nivel periférico, dan una muy fuerte vasoconstricción periférica, normalmente al nivel de las extremidades.
Los antagonistas de los b se usan para el control de las arritmias.
Al nivel de los bronquios, por efecto sobre los receptores b2, habrá broncoconstricción.
Al nivel metabólico, por acción sobre los receptores b, disminuye la liberación de insulina.
Al nivel del riñón, disminuye el flujo renal.
En el ojo, tienen un efecto parecido a los agonistas colinérgicos, disminuyendo la presión intraocular.
El nivel del SNC pueden tener efectos ansiolíticos (calmantes).
El PROPANOLOL es un antagonista selectivo de los b que no discrimina entre b1 y b2. Presenta todos estos efectos característicos, incluso, en las extremidades por vasoconstricción por acción de la noradrenalina en a1. Además, afecta a los bronquios y puede dar broncoconstricción.
El ATENOLOL es antagonista selectivo de b y presenta efectos sobre el corazón. Si hay una dosis muy elevada, puede tener otros efectos.
UTILIZACIÓN TERAPÉUTICA
Se usan para:
· Hipertensión à porque disminuye la presión arterial por el efecto reflejo.
· Tratamiento de angina de pecho à mejora el trabajo cardiaco.
· Tratamiento de las arritmias.
· Para disminuir el riesgo de infarto.
· Para disminuir la presión ocular à glaucoma.
· Para disminuir los efectos ansiolíticos (ansiedad). Bloquean el efecto sobre el temblor fino. Se usa en personas que deben actuar en público.
EFECTOS INDESEABLES
· Broncoconstricción à es sólo importante en individuos asmáticos. En individuos normales no pasa nada.
· Fallo cardiaco.
· Hipoglucemia.
· Cansancio à el corazón trabaja a más bajo rendimiento.
· Depresión.
· Extremidades frías à por la vasoconstricción.
En general estos efectos sobre bronquios e insulina se dan en individuos con problemas en estos sitios. Las acciones se manifiestan cuando el SN simpático ya se encuentra afectado.
FÁRMACOS QUE AFECTAN A LA NEURONA ADRENÉRGICA
-Inhibidores de la síntesis de noradrenalina / adrenalina à METIL TIROXINA (tiroxina hidroxilasa), METILDOPA (formación de a-metil noradrenalina à falso neurotransmisor).
-Almacenamiento = RESERPINA (bloquea la acumulación de catecolaminas y 5-HT).
-Liberación = GUANETIDINA (bloquea la neurona adrenérgica)
Inicio.
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