PRINCIPIOS GENERALES DE LA TERAPÉUTICA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS

HECHOS HISTÓRICOS DE LA TERAPIA ANTIMICROBIANA

Hasta el siglo XIX el empirismo constituyó la base del tratamiento de las enfermedades infecciosas.

En el siglo XIX apareció:

-L. Pasteur (1822-1898): que descubre el origen bacteriano de algunas infecciones y la capacidad potencial de los microorganismos como agentes terapéuticos.

-P. Ehrlich (1854-1915): el Salvarsán y el Neosalvarsán sirve para el tratamiento de la sífilis. También introduce el término de la quimioterapia y de sus principios.

-G. Donnagk (1895-1964): que descubre la sulfonamida.

-A. Flemming (1889-1955), H. W. Florence (1898-1969) y G.B. Chain (1906-1979) que descubren las penicilinas.

TERMINOLOGÍA

q       Antibiótico: sustancia química producida por microorganismos que presenta actividad antibacteriana (origen natural o semisintético).

q       Quimioterápico: compuesto de síntesis que presenta actividad antibacteriana.

q       Antimicrobiano: término genérico que incluye los dos conceptos  anteriores: antibiótico y quimioterápico. Un compuesto es antimicrobiano cuando:

o       Es eficaz para eliminar determinados tipos de bacterias.

o       Lo hace a concentraciones bajas.

o       No afecta al hospedador.

MECANISMO DE ACCIÓN

Las células infecciosas pueden ser de procariotas a bacterias y es necesario saber sus características.

Se tiene que saber las diferencias entre la célula infecciosa y la célula infectada.

Las bacterias gram positivas tienen una membrana citoplasmática y pared celular.

Las membranas citoplasmáticas de las gram negativas son menores, tienen menos espacio plasmático y menos membrana externa. Tienen unas porinas en la membrana externa por donde pueden entras diferentes fármacos.

Los agentes infecciosos también pueden ser virus à entidades que utilizan la maquinaria de la célula hospedadora para reproducirse, porque por sí solo no pueden. Son difíciles de eliminar.

También hay microorganismos de células eucariotas. Son difíciles de eliminar.

Las células cancerígenas son todavía más difíciles de tratar.

El organismo controla las infecciones por tres tipos de reacciones:

q       Reacciones de clase I: participan en el metabolismo basal. Son comunes a todos los microorganismos. Consiste en la formación de precursor, formación de ATP... y todos los sustratos básicos presentes en todos los organismos.

q       Reacciones de clase II: hay cierta selectividad, diferente en cuanto al diferente tipo celular. Ej: ácido fólico à se capta directamente de los alimentos en los mamíferos, pero las bacterias lo tienen que sintetizar, inhibiendo la síntesis de ácido fólico.

q       Reacciones de clase III: es donde hay más puntos de acción terapéutica. Ej: péptidoglicano (pared celular de las bacterias).

Los antimicrobianos, en función del mecanismo de acción se dividen en:

q       Bactericidas à capaz de matar a las bacterias. Son compuestos más tensioactivos o que inhiben la síntesis de nucleótidos o alteran la pared celular.

q       Bacteriostáticos à frenan el crecimiento de la bacteria y el propio sistema inmunológico del hospedador es el encargado de eliminarlo. Son compuestos que inhiben la síntesis de proteína.

También será importante la concentración de fármaco en el sitio de acción y el tipo de fármaco.

El tiempo que está presente el fármaco también es importante porque nos indica el periodo de actuación. Si la concentración o el tiempo de exposición no son adecuados, se crean resistencias.

También hay que considerar la fase de desarrollo de los microorganismos. Esto no se da en los tensioactivos.

La localización geográfica también es importante. Ej: malaria (paludismo) à en función de donde se desarrolle hay quimioterápicos que son eficaces y otros que no.

La CONCENTRACIÓN INHIBITORIA MÍNIMA (CIM) es la concentración de fármaco que es capaz de inhibir el crecimiento de una colonia bacteriana de 105/ml y en un periodo de tiempo entre las 18-24 h.

La CONCENTRACIÓN BACTERICIDA MÍNIMA (CBM) es la concentración de fármaco que es capaz de eliminar una colonia bacteriana de 105/ml en un periodo de tiempo entre las 18-24 h.

Estos dos parámetros son orientativos: es importante que la CIM sea pequeña, si es grande no tendrá interés (nunca daremos Kg y Kg para inhibir una colonia microbiana). También se debe tener en cuenta que este compuesto se debe administrar (se absorbe bien, atraviesan barreras, se une a proteína, ...).

El ESPECTRO DE ACTIVIDAD  es una gama de bacterias sobre los que puede actuar un fármaco.

Puede ser de tres tipos: amplio, restringido o intermedio.

RESISTENCIA A LOS ANTIBACTERIANOS

Se trata de una falta de sensibilidad de un microorganismo frente a un fármaco. Puede ser de dos tipos:

-Natural.

-Adquirida: es más importante farmacológicamente. Se debe al mal uso de los antibióticos,  no se dan en las dosis adecuadas ni durante el tiempo adecuado (mínimo 7 días).

Las resistencias adquiridas pueden ser debidas a:

-Recombinación cromosómica.

-Recombinación genética y/o transferencia de plásmidos.

-Transferencia de bacterias mutadas entre individuos afectados.

Las resistencias comportan el desarrollo de alteraciones bioquímicas que son las verdaderas responsables de las resistencias. Son:

-Síntesis de enzimas inactivados del fármaco. Ej: penicilinas, cloramfenicol...

-Alteran el lugar de acción del fármaco. Ej: lugar del ribosoma que evita la síntesis proteica de la bacteria, donde actúa el fármaco.

Estos mecanismos de resistencias, muchas veces afectan a todos los antibióticos de una misma clase à resistencia cruzada (se ha creado una resistencia sobre un fármaco determinado, pero se manifiesta sobre todos los otros de la misma clase).

BASES PARA LA SELECCIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS

CRITERIOS PARA LA ASOCIACIÓN DE ANTIBIÓTICOS Y QUIMIOTERÁPICOS

Cuando se asocian antibióticos, puede pasar diferentes cosas:

-Efecto sinérgico.

-Efecto aditivo.

-Efecto antagónico à un antibiótico elimina la acción del otro. Se puede dar cuando se utiliza un bacteriostático y un bactericida al mismo tiempo. El bacteriostático frena el crecimiento, no se forma la pared y el bactericida no puede actuar.

Se hace para:

1.      Evitar la aparición de resistencias.

2.      Como terapia inicial en infecciones graves.

3.      En infecciones mixtas.

4.      Para disminuir la toxicidad de determinados antimicrobianos.

5.      Para inducir sinergias.

PROFILAXIS

Las profilaxis pueden inducir la aparición de resistencias. Su uso es muy exclusivo.

Consiste en:

1.      Evitar la infección de individuos expuestas a agentes patógenos.

2.      Evitar el acceso de microorganismos que infectan una zona del organismo a otras zonas.

3.      Evitar la gravedad de procesos agudos en enfermos crónicos.

4.      Evitar la infección de enfermos de alto riesgo,

5.      Evitar recaídas en infeccionas graves.

6.      Evitar infecciones en determinadas intervenciones quirúrgicas.

SULFAMIDAS Y SULFAMIDAS + TRIMETOPRIM

SULFAMIDAS

Se descubrieron en 1938.

Fueron los primeros antibióticos usados eficazmente.

En el prontosilo (curaba los ratones infectados con Streptococcus) había un grupo sulfanilamida.

Este grupo está en todas las sulfamidas:

      -Radical amino libre.

      -Radical sulfamida puede estar unido y depende del radical varía la cinética.

 

 

 

 

 

 

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS SULFAMIDAS

Las bacterias sintetizan ácido fólico y las sulfamidas actúan inhibiendo esta síntesis.

Pteridina + PABA à ácido dihidropteroico à ácido dihidrofólico à ácido tetrahidrofólico.

Las sulfamidas son análogos del PABA à compiten con él y no e puede sintetizar el ácido fólico à son bacteriostáticas.

Las sulfamidas son antibióticos de amplio espectro: gram positivo, gram negativo,  Clamydia, Toxoplasma...

Los microorganismos más sensibles son la Clamydia trichomonatis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonica, Haemophilus influenzae, Nocardia, Actinomices...

RESISTENCIAS A LAS SULFAMIDAS

Crean muchas resistencias y no se utilizan tanto como debería esperarse.

Se producen por mutaciones aleatorias o por transmisión de plásmidos.

Son irreversibles y no se pueden controlar.

Los mecanismos que tienen son:

      -Hiperproducción de PABA.

      -Producción de enzimas que inactivan las sulfamidas.

-Disminución de la permeabilidad de la pared bacteriana.

-Cambios en enzimas sintetizadores de ácido fólico.

No son resistencias cruzadas.

Aparecen muy rápidamente.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LAS SULFAMIDAS

Varían en función del radical que se una al grupo sulfonilo y elegiremos unas u otras en función del problema.

Ej: infección gastrointestinal à no nos interesa que se absorba mucho, pero queremos que esté allí.

Se unen a proteínas plasmáticas à no e distribuye mucho.

Buena distribución.

Metabolismo à se añaden radicales en el grupo amino para inactivar la sulfamida: lo hacen por acetilación (no al gas), hidroxilación, glucoronoconjugación...

Excreción renal à pueden tener efectos tóxicos a este nivel.

REACCIONES ADVERSAS DE LAS SULFAMIDAS

-Toxicidad aguda (por dosis inadecuada):

·        Reacciones de hipersensibilidad.

·        Lesiones neuronales / hepáticas.

·        Alteraciones hematológicas.

-Toxicidad crónica (más grave):

·        Renal à Cristaluria: se forman cristales porque cuando se metabolizan se hacen muy insolubles. Podemos encontrar sangre, albúmina y/o cristales en la orina. Tenemos que dar agua y también cócteles de sulfamidas para que los efectos se incremente y la solubilidad aumente, porque la solubilidad de cada sulfamida es independiente, no incrementa la insolubilidad (teorema físico).

·        Intestinal à destrucción de la flora gastrointestinal. Ej: en rumiantes disminuye la producción de leche, disminuye el hambre, incrementa la diarrea. En gallinas, disminuye la producción y/o calidad de los huevos.

-Interacciones:

·        Desplazan a hipoglucemiantes orales, anticoagulantes orales, fenitoína, metotrexato.

·        Son desplazadas por salicilatos y fenilbutazona.

·        Tiene una sinergia con la polimixina.

·        Antagonismo: penicilina, procaína.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LAS SULFAMIDAS

-Infecciones urinarias.

-Nocardiosis.

-Infecciones del tracto gastrointestinal.

-Otras infecciones (vías respiratorias, otitis).

-Son de amplio espectro.

SULFONAMIDAS + TRIMETOPRIM

Esta combinación ha hecho que se incremente el uso de sulfamidas.

CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS DEL TRIMETOPRIM + SULFONAMIDA

El Trimetoprim pertenece a la familia de las 2,4-diaminopirimidinas.

 

 

 

 

Asociación (1: 5) con sulfamidas: sulfametoxácido (cotrimoxazol).

Como el trimetoprim es mucho más liposoluble en sangre, la relación es 1:20.

MECANISMO DE ACCIÓN DEL TRIMETOPRIM + SULFONAMIDA

El trimetroprim inhibe la dihidrofolatoreductasa que transforma el ácido dihidrofólico (precursor) en ácido tetrahidrofólico.

Como actúan a niveles diferentes, las resistencias aparecerán más lentamente o no se producirán.

También es un bacteriostático, pero la asociación es bactericida.

REACCIONES ADVERSAS DEL TRIMETOPRIM + SULFONAMIDA

Son menores y menos importantes:

      -HS cetónico, molestias gástricas.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS DEL TRIMETOPRIM + SULFONAMIDA

-Infecciones:

·        Urinarias (cuando los sulfuros sales no van bien).

·        Respiratorias.

·        Gastrointestinales.

·        Meningitis (porque es más liposoluble).

·        Mastitis (porque tiene muy buena distribución).

QUINOLONAS

CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS DE LAS QUINOLONAS

Son antibióticos de síntesis.

El ácido Nalidíxico era el que se usó primero. Se ha modificado añadiendo radicales à fluoroquinolonas (ácido malidíxico con un flúor en la posición 6 y un anillo en la 7). Son antibióticos muy efectivos y con menos resistencias.

Las fluoroquinolonas más utilizadas son:

      -Ciprofloxacina.

      -Ofloxacina.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS QUINOLONAS

No está del todo descrito, pero parece ser que actúan sobre la síntesis de DNA. Inhiben la DNA-girasa.

Son bactericidas.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LAS QUINOLONAS

Las fluoroquinolonas se distribuyen bien à concentración plasmática elevada.

Las resistencias se dan muy lentamente.

REACCIONES ADVERSAS DE LAS QUINOLONAS

No son muy importantes y son inespecíficas:

·        Náuseas, mareos, cefaleas, molestias  abdominales, alucinaciones, convulsiones...

·        No aconsejable el uso en animales jóvenes o gestantes.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LAS QUINOLONAS

Básicamente sirven para gram negativas y sobretodo en humano.

Trata infecciones gastrointestinales y meningitis.

NITROFURANOS

Su uso está restringido.

Se usan en infecciones de tracto urinario y como segunda elección.

El más importante es la nitrofurantoína.

El mecanismo de acción no está muy descrito, pero parece ser que podemos romper las hebras del DNA bacterial.

Son bactericidas de amplio espectro.

Sólo se consiguen concentraciones óptimas en la orina.

La absorción y la excreción es rápida.

Las resistencias no son importantes.

Las reacciones adversas son poco importantes e inespecíficas (náuseas, vómitos, diarrea, irritabilidad, convulsión y reacciones hematológicas).

ANTIBIÓTICOS B-LACTÁMICOS

Los antibióticos b-lactámicos son las penicilinas y las cefalosporinas.

En el 1928 A. Flemming en el Sant-Mary vio que los Staphylococcus de una placa se habían contaminado con hongos y no crecían los Staphylococcus. Estudió los hongos Penicillium y vio que liberaban penicilina que destruía los Staphylococcus.

En las primeras inyecciones ya se dieron resultados espectaculares. En el 1940, la probó en el hombre, pero era muy poco pura (10%). Cada 100 litros de caldo de cultivo daba la dosis de un día. Ya habían Sulfonamidas pero no servían para las heridas purulentas. Se le dieron a un policía y se vio que la penicilina controlaba las infecciones.

Los b-lactámicos son compuestos con potente acción antibacteriana. Son bactericidas potentes. Algunos tienen un espectro muy amplio. Algunos compuestos son resistentes a la inactivación enzimática bacteriana à muchas bacterias tienen la capacidad de sintetizar enzimas específicos para romper los b-lactámicos y cargarse los antibióticos.

Además, tienen buenas características farmacocinéticas y muy pocos efectos indeseables.

Los b-lactámicos son principalmente penicilinas en mayor número que las cefalosporinas. Se abusa mucho de las cefalosporinas de última generación. Los dos son b-lactámicos y tienen un anillo b-lactámico unido a un anillo pentano o a un grupo hexano. Este núcleo es el ácido 6-amino penicilánico. En este grupo central se une una cadena voluminosa, modificaciones de esta cadena lateral varían su acción farmacológica y las características farmacocinéticas.

En la cefalosporina, el núcleo principal es el ácido 7-aminocefalosporínico. Es diferente porque hay dos cadenas laterales voluminosas.

CLASIFICACIÓN DE LAS PENICILINAS

Son grupos muy voluminosos.

Dentro de las penicilinas hay 4 grupos diferentes:

CICLOSPORINA

La estructura básica es la del ácido 7-aminocefalosporánico y tiene 2 cadenas laterales voluminosas. Se clasifican por generaciones: 1ª, 2ª y 3ª generación. Todas parten de la cefalosporina C, de la que se coge el anillo básico para modificarlo.

Como mayor sea la generación, mayor es el precio. Cada generación amplia más el espectro. Aparte, quieren ser resistentes a las b-lactamasas. Tendrían un efecto muy amplio y resistente a las b-lactamasas.

b-LACTÁMICOS SIN ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA PERO INHIBEN LAS b-LACTAMASAS

Son muy útiles porque muchas penicilinas y cefalosporinas son sensibles a las b-lactamasas y no se pueden usar. Se administran junto a inhibidores de las b-lactamasas. Hacen una unión irreversible porque es muy estable. Ej: ácido CLAVULÁMICO o SULBACTAM.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS b-LACTÁMICOS

Son compuestos con potente acción bactericida porque actúan alterando la pared bacteriana, sobretodo sobre la capa del péptidoglicano à forma una trama fuera de la membrana celular y da rigidez a la pared celular.

Hace que la célula pueda resistir las elevadas presiones interiores. Las penicilinas y cefalosporinas inhiben una parte de la síntesis del péptidoglicano y revientan las células por presión.

La acción de los antibióticos no es siempre tan sencilla. El antibiótico, para actuar sobre la síntesis del péptidoglicano, atraviesa esta pared y actúa sobre las proteínas fijadoras de penicilina, que se encuentran en la membrana celular y, para que puedan actuar, deben atravesarlo e interaccionar con estas proteínas.

Será más fácil actuar sobre gram positivos que sobre gram negativos porque tienen más pared y membrana.

Hay muchos gram negativos sobre los que no actúan las penicilinas porque no pueden atravesar la pared de la bacteria.

En la membrana celular, por fuera se forma el péptidoglicano. Esta síntesis es importante para aguantar las presiones. La síntesis de péptidoglicano necesita usar azúcares que se sintetizan dentro de la célula.

La primera fase à síntesis de precursores de  N-Acetil Muránico que son hidrosolubles y no pueden atravesar la membrana sin transportador lipídico. Se une a N-acetilmuránico tiene 5 aminoácidos enganchados que tienen enlaces cruzados que dan resistencia y fuerza al péptidoglicano.

Las penicilinas inhiben la formación de enlaces cruzados entre las cadenas de aminoácidos  laterales de estos residuos de azúcares.

Se deben establecer enlaces cruzados para dar resistencia al péptidoglicano.

Las penicilinas acetilan la transpeptidasa y no tiene función y, por eso, no da consistencia y se rompe la célula.

La importancia de la penicilina, además, también viene dada por otros factores:

El fármaco debe atravesar capas lipídicas hasta llegar a su lugar de acción. Suelen ser compuestos bastante hidrosolubles y deben pasar muchas membranas. Hay penicilinas que no actúan porque no llegan a atravesar la membrana. Los b-lactámicos son más activos sobre los gram positivos que sobre los gram negativos.

Una vez el antibiótico llega a su lugar de acción, la afinidad del b-lactámico también será importante.

Normalmente este lugar de fijación son las proteínas fijadoras de penicilina (PBP), que están en la parte externa de la membrana celular.

Los b-lactámicos pueden tener más o menos afinidad a la hora de unirse. A partir de aquí, la penicilina acetila la transpeptidasa e interfiere la acción de la formación de péptidoglicano.

Las PBP pueden ser de alta o baja eficacia. Un grupo de estas proteínas incluye las transpeptidasas. Interacciona con las transpeptidasas. De eso depende la acción de los b-lactámicos.

RESISTENCIAS A LOS b-LACTÁMICOS

En la penicilina G, al principio, era activa sobre todos los gram positivos. Hoy no actúa sobre los Staphylococcus aureus porque sintetiza muchas b-lactamasas que la destruyen.

La producción de las b-lactamasas está controlada genéticamente por el cromosoma bacteriano o por un plásmido que se puede transferir de un microorganismo a otro.

La capacidad de síntesis de las b-lactamasas se extiende rápidamente. Las b-lactamasas hidrolizan el anillo b-lactámico, que tiene un N, grupo cetona que rompe el anillo y destruyen su capacidad para actuar.

Muchos antibióticos que funcionaban muy bien se han tenido que cambiar. Se solucionó mediante inhibidores de las b-lactamasas mediante la unión covalente e irreversible. Muchos antibióticos y penicilinas han recuperado su motilidad. Es el mecanismo de resistencia más importante.

En los microorganismos que no pueden dar b-lactamasas, tienen cambios que hacen que disminuya la permeabilidad de la pared bacteriana, sobretodo en los gram negativos, que hacen que el antibiótico deje de tener acceso al lugar de acción.

Otras veces hacen cambios de conformación y la acción de la penicilina se da más lenta.

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA DE LAS PENICILINAS

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA DE LAS CEFALOSPORINAS

·        Cefalosporinas de 1ª generación à son activas sobre los gram positivos y son administradas por vía oral.

·        Cefalosporinas de 2ª generación à aumentan más los gram negativos. Además, se dan por la vía parenteral.

·        Cefalosporinas de 3ª generación à tienen efectos sobre los gram positivos más reducidos pero no actúan frente enterobacterias y un subgrupo tiene actividades importantes frente a las Pseudomonas.

·        Cefalosporinas de 4ª generación à mantienen el espectro de las de 3ª generación  y son compuestos resistentes a las b-lactamasas. Hasta este tipo, todas las cefalosporinas eran sensibles a las b-lactamasas.

Todas empiezan a nombrarse por cef-.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LOS b-LACTÁMICOS

La vía natural de administración es la vía parenteral. Hoy existen  formas orales con una absorción correcta. Se pueden administrar por la vía tópica. Además, también se usan mucho para la vía intramamaria.

Su administración no es un problema. Su distribución llega a líquido pleural, bilis, saliva, líquido sinovial... y tiene problemas para atravesar la barrera hematoencefálica, pero en situaciones de meningitis, consiguen pasar en cantidades suficientes.

Algunas cefalosporinas de 3ª generación atraviesan la barrera hematoencefálica sin problemas y son fármacos de elección de meningitis causadas por microorganismos gram negativos.

También atraviesan la barrera placentaria pero tienen unos efectos tóxicos tan bajos que son fármacos de elección durante la gestación.

ELIMINACIÓN DE LOS b-LACTÁMICOS

Los b-lactámicos se eliminan por excreción renal sin sufrir ninguna alteración (no son metabolizados). Se da así porque son compuestos bastante hidrosolubles.

No tienen una vida larga.

DISTRIBUCIÓN  DE LOS b-LACTÁMICOS

Para el hombre es un riesgo que se haya estado tratando un animal con penicilinas y cefalosporinas y se debe controlar muy bien el tiempo de supresión para que no haya ningún resto en la carne o en la leche. Tienen un efecto indeseable que los hace peligrosos y da reacciones alérgicas.

Una de las ventajas es que son muy bajas dosis.

El efecto indeseable de las penicilinas es que son reacciones de hipersensibilidad y da reacciones alérgicas leves, prurito, urticaria... hasta producir un shock anafiláctico grave y la muerte.

Si la primera vez que se administra una penicilina, no da ninguna reacción alérgica, no dará problemas más tarde.

Todo el mundo tiene alimentos contaminados, frutas y verduras en mal estado, quesos...

Existen alimentos que son buenos para los hongos que tienen penicilinas. Todos tenemos anticuerpos de penicilinas. Si la primera vez no hay reacción, es difícil pensar en un shock anafiláctico en la segunda.

Todos los antibióticos pueden causar diarreas porque en los antibióticos pueden hacer crecer bacterias resistentes.

Se ha descrito en alguna penicilina un efecto indeseable en tratamientos largos.

En dosis largas de penicilina, se producen abortos y problemas de nerviosismo.

Si un individuo es alérgico a la penicilina puede tener  reacción cruzada con las cefalosporina que de hipersensibilidad.

Normalmente da lesiones renales por necrosis tubular después de la administración prolongada.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS b-LACTÁMICOS

Los b-lactámicos son el grupo más importante dentro de la terapéutica antiinfecciosa. Además, son los más numerosos.

Con todo eso, la penicilina G  sigue siendo el fármaco de elección frente a los microorganismos sensibles. Ej: Meningococcus, Neumococcus, Streptococcus... La penicilina ha tenido altos y bajos por las resistencias, aparición de los inhibidores de b-lactamasas...

Sobretodo se usan para tratar mastitis bovinas en animales lactantes y no lactantes mediante la penicilina G y las penicilinas de amplio espectro (Ampicilina). A veces se combina las penicilinas con las cefalosporinas.

También se usan para las infecciones respiratorias, óseas, en procesos infecciosos urinarios y digestivos.

Por la vía tópica se usan en quemaduras y heridas porque actúan en presencia de pus.

Son los fármacos de elección en las gestantes.

Las cefalosporinas de 3ª generación son de elección en las meningitis gram negativas.

En grandes animales, las cefalosporinas no se usan.

Se suelen usar más de lo que se deberían usar.

TETRACICLINAS-FENICOLES

Las tetraciclinas son un grupo de antibióticos de amplio espectro que se aislaron en el 1945 de Streptomyces auresfaciens, dando como compuesto activo la aureomicina. Se aisló en el 1948.

 Hasta el 1952 no se detectó la estructura química, que es la Clorotetraciclina.

ESTRUCTURA QUÍMICA DE LAS TETRACICLINAS

Tiene 4 anillos. La clorotetraciclina tiene un átomo de cloro.

La Oxitetraciclina se aisló de otra cepa.

La Cloxidina y la Minociclina son compuestos derivados semisintéticos. Son moléculas anfotéricas. Tiene la parte superior con mucho OH y O y la parte inferior es más hidrofóbica.

La parte superior es imprescindible por su actividad antimicrobiana. Modificaciones de esta parte implican la pérdida de la actividad antibacteriana.

Tiene dos grupos metilos unidos a un grupo amino que es importante por la actividad antibacteriana. Cualquier modificación o alteración de estas moléculas superiores sólo confiere diferencias farmacocinéticas.

La parte superior implica que sean compuestos quelantes à pueden unirse a iones bivalentes y trivalentes (sobretodo Ca2+ y Mg2+). Determina muchas acciones.

El Ca y Mg interviene en muchos procesos celulares. Pueden alterar las funciones celulares.

Son fotosensibles y pueden dar metabolitos intermediarios altamente reactivos y que afecten a muchos procesos celulares.

Son compuestos con espectro de actividad muy amplia: gram positivos y gram negativos. Actúan sobre microorganismos aeróbicos y anaeróbicos (sobretodo aeróbicos). Además, también son eficaces frente a determinados protozoos. Como ejemplo de su acción, se usan como antimaláricos. Tienen acciones independientes de su actividad antimicrobiana.

Tienen acciones sobre la colagenasa que inhiben.

Tiene interés porque trata determinados procesos artríticos y de osteoporosis y algunos tipos de neoplasias.

Esta inhibición de la colagenasa es independiente de su actividad antibacteriana à grupo dimetilamino. Mantiene la inhibición de la colagenasa.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS TETRACICLINAS

Las tetraciclinas son compuestos bacteriostáticos porque inhiben la síntesis proteica. Para dar lugar a su acción, deben acceder al citoplasma bacteriano y requiere sistemas de transporte.

En los gram positivos hay un sistema de transporte activo en la membrana citoplasmática. En los gram negativos se requieren las porinas para atravesar la membrana externa.

En el citoplasma actúa sobre la fracción ribosomal 30s y se une a una proteína S7 e interfiere la unión codón-anticodón.

MECANISMOS DE RESISTENCIA A LAS TETRACICLINAS

Con este mecanismo de acción, las bacterias desencadenan mecanismos de defensa (mecanismos de resistencia). Las tetraciclinas dan más frecuentemente la síntesis por parte de la bacteria de una proteína que protege la interacción entre mRNA y tRNA. Se necesita más tetraciclina en presencia de más de esta proteína. Esta proteína permite que la unión se dé y pueda interferir la tetraciclina con el antibiótico.

Otro mecanismo de resistencia provoca una disminución del acceso de la tetraciclina al citoplasma por dos mecanismos diferentes:

-General à puede afectar a otros antibióticos al disminuir el número de porinas en la bacteria para evitar que pasen (gram negativas).

-Selectivo para las tetraciclinas.

En las gram positivas y negativas se ha descrito que en la membrana citoplasmática existe un sistema de transporte activo que bombea el antibiótico al interior, que disminuirá.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LAS TETRACICLINAS

Se administran por la vía tópica, parenteral y oral.

Por la vía oral tienen una absorción relativamente buena pero variable. Varía en función del compuesto y de la especie.

Se debe vigilar que por la vía oral da alteraciones importantes de la flora gastrointestinal en caballos y rumiantes.

Se distribuyen ampliamente y pueden acumularse en el hígado, bazo, médula ósea, huesos y dientes porque son quelantes.

Pasan a la leche y atraviesan la barrera placentaria. Se metabolizan muy poco. Un papel importante es la función renal para eliminarla.

La DOXICICLINA y la MINOCICLINA son las más recientes y las que se metabolizan más. Su eliminación depende menos de las funciones renales.

INTERACCIONES DE LAS TETRACICLINAS

Presentan un antagonismo farmacodinámico con los b-lactámicos porque uno es bactericida y bacteriostático. Los b-lactámicos inhiben la síntesis de pared celular, pero dependen de la fase de estado de la bacteria.

EFECTOS INDESEABLES DE LAS TETRACICLINAS

A nivel del sistema digestivo:

-Náuseas y vómitos.

-Alteran la mucosa bucal y faríngea.

-Alteran la grasa del hígado.

A nivel del riñón:

-Incrementan el contenido de N en la orina.

-Síndrome de Lignac-De Toni Farconi por las tetraciclinas caducadas, que son muy tóxicas: poliuria, aumento de la eliminación de glucosa en orina, hiperpotasemia, hipofosfatemia.

En los dientes y huesos interfiere la formación. Forma depósitos en los dientes.

En la piel y las mucosas es irritante por extravasación y produce fotosensibilidad, urticaria.

Otros efectos son pérdida de peso, leucopenia y trombocitopenia, aumento de la presión intracraneal...

USO TERAPÉUTICO DE LAS TETRACICLINAS

Las tetraciclinas por su indicación terapéutica se usan para infecciones respiratorias, digestivas, urinarias... Siempre y cuando se vigile que las posibilidades de riesgo van en función de las características.

La oxitetraciclina se usa como promotor del crecimiento.

FENICOLES

Son principalmente sintetizados el CLORANFENICOL y el TIANFENICOL (recientemente).

El Cloranfenicol se obtuvo un poco antes que las tetraciclinas. Su eficacia se observó en una plaga de tifus. Es uno de los antibióticos más eficaz frente a los Rickettsia.

Tiene amplio espectro.

Entre los pacientes que habían recibido cloranfenicol, algunos murieron por anemia aplástica. El uso de cloranfenicol no se puede hacer de forma amplia y masiva, sino restringida. En determinadas especies está completamente prohibida.

En especies determinadas al consumo humano nunca se puede usar. Sólo en pequeños animales, aunque frecuentemente tenga efectos indeseables, porque es muy eficaz y de muy bajo coste.

Abarca gram positivas y gram negativas. Sobretodo microorganismos aeróbicos. No es eficaz contra los microorganismos anaeróbicos.

Es muy eficaz frente a determinadas cepas de  Salmonella.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FENICOLES

Son bacteriostáticos igual que las tetraciclinas. Pueden ser bactericidas en determinadas situaciones. Pueden acceder directamente al interior de la célula y actúan a nivel de la fracción ribosomal 50s, impidiendo que el tRNA pueda ir a su sitio para traducir el mRNA.

MECANISMO DE RESISTENCIA FRENTE A LOS FENICOLES

Por lo que se refiere a los  mecanismos de resistencia en los que se desarrolla, frente al cloranfenicol (porque el otro es muy nuevo) es la inactivación enzimática por acetilación. Tiene lugar a través de la acetiltransferasa que sintetiza la bacteria. Otro mecanismo característico pero menos frecuente es la bacteria se vuelva impermeable al cloranfenicol.

También se puede dar la reducción del grupo nitro que presenta el cloranfenicol en el anillo bencénico. Es un mecanismo de inactivación del compuesto por la bacteria. A veces, alteraciones en el lugar de unión del ribosoma.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LOS FENICOLES

Se tolera bien por la administración oral.

En los rumiantes, el cloranfenicol es inactivado por la reducción del grupo nitro del anillo bencénico.

 Se distribuye ampliamente. Atraviesa la barrera placentaria y pasa a la leche.

Se metaboliza poco (10-15%).

EFECTOS INDESEABLES DE LOS FENICOLES

·        Depresión de la médula ósea à leucopenia y trombocitopenia.

·        Pancitopenia à aumenta la morbilidad en tratamientos largos.

·        Afectación neurológica (vía tópica y sistémica).

·        En deficiencias de glucoronil transferasa produce cianosis, hipotensión y vómitos...

·        Alteraciones digestivas.

No se usa en animales destinados al consumo humano. Se usa en animales de compañía con mucho cuidad y por el amplio espectro y bajo coste.

AMINOGLUCÓSIDOS

Son antibióticos bactericidas de amplio o intermedio espectro.

El primero que se aisló fue la ESTREPTOMICINA en el 1944. Se aisló  de una cepa de Streptomyces griseus que se localizó en la garganta de un pollo.

Es un grupo que tiene bastantes componentes.

La NEOMICINA, KANANICINA, GENTAMICINA, TOBRAMICINA  son compuestos naturales de diferentes cepas de Streptomyces.

También existen derivados sintéticos como la AMICACINA.

Son compuestos con un margen terapéutico muy estrecho. Se debe conocer bien las características y las limitaciones.

ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS

La estructura química determina la actividad microbiológica.

Está formada por un anillo aminococlitol común en todas. Unido al anillo hay dos azúcares unidos por enlaces glucosídicos.

Las diferencias suelen ser farmacocinéticas.

Son sustancias solubles en agua y muy estables a las variaciones de pH. Son sustancias muy básicas (policatiónicas).

Su espectro de actividad es eficaz frente a las bacterias gram negativas. Son sensibles sólo estas bacterias aeróbicas. Por la actividad de estos compuestos, son necesarias condiciones aeróbicas.

Los microorganismos anaeróbicos no tienen un sistema de transporte imprescindible. Los microorganismos facultativos, en ausencia de oxígeno, tampoco son sensibles. El  más sensible y limitante a estos cambios es la Estreptomicina (sobretodo porque tiene muchas resistencias).

 

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS

Sobretodo es usada como modelo la estreptomicina, que inhibe la síntesis proteica. Por lo tanto, está en contradicción con estos antibióticos.

Presentan una acción bastante rápida y afecta sobretodo a bacterias  con tasa de crecimiento elevada.

Son bactericidas por un mecanismo desconocido. Se cree que son policationes e interfieren con otros efectos celulares.

Son policationes y necesitan un sistema de transporte activo para atravesar la membrana, que sólo funciona en condiciones aeróbicas.

Es un sistema más efectivo en gram negativas que en gram positivas.

En el interior de la bacteria, los aminoglucósidos actúan en la fracción 30s. Algunos también sobre la fracción 50s. Actúan sobre la proteína S-02, proteína que se encuentra en la fracción 30s, donde se une. Esta unión evita o altera la lectura del mRNA, provocando la disminución de proteínas y sintetizando proteínas erróneas.

En presencia de antibióticos, no se forman los polirribosomas. Cuando hay presencia  de aminoglucósidos, el RNA sólo puede presentar 1 o 2 aminoácidos. Altera la formación de los polirribosomas. Los aminoglucósidos tienen efecto sobre los microorganismos.

EFICACIA POR FACTORES DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS

Hay diferentes factores que determinan la eficacia de los aminoglucósidos:

-Concentración de antibiótico fuera de la bacteria.

-Bacterias anaerobias no tienen sistemas de transporte activo porque es dependiente de O2.

-Pocos efectos en tejidos con baja tensión de oxígeno.

-El Ca2+ y Mg2+ compiten por el sitio de unión a la membrana con el fármaco. Si la concentración exterior de estos iones es elevada, compiten por el transporte dentro de la célula.

-pH alcalino facilita el transporte porque son sustancias básicas.

-Sinergismo con los b-lactámicos que dan lugar a las acciones correspondientes.

MECANISMO DE RESISTENCIA FRENTE A LOS AMINOGLUCÓSIDOS

Hay diferentes mecanismos de resistencia. Según sus estructuras químicas, los anaeróbicos son resistentes.

Se crea resistencia debido al uso en presencia de anaerobios.

De los diferentes compuestos, la menos sensible a los mecanismos de resistencia es la AMICACINA.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS

Son compuestos que se administran p.o. o parenteral. Hay que vigilar que si se dan por la vía parenteral, tienen una buena biodisponibilidad. Cuando se dan p.o. no se absorbe ni al 10%.

Su distribución se encuentra localizada en el líquido extracelular. No penetra en los tejidos.

Los aminoglucósidos pueden acumularse en las células epiteliales de los túbulos renales. Pueden conseguirse concentraciones terapéuticas en el líquido pleural. No atraviesan la barrera hematoencefálica y en el líquido cefalorraquídeo no se detectan niveles.

Muchas veces, en inflamación de las meninges, el compuesto tiene más facilidad para llegar. Cuando la mucosa gastrointestinal está inflamada, pueden absorberse muy bien p.o.

Se eliminan prácticamente sin metabolizar. Se debe vigilar la función renal del paciente, sobretodo en los pacientes con un margen terapéutico estrecho.

En intoxicaciones, se elimina el exceso por hemodiálisis y  pleurodiálisis.

EFECTOS INDESEABLES DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS

Son consecuencia de la estructura de policatión.

La Neomicina es la más tóxica y se usa sólo por la vía tópica. La frecuencia de efectos indeseables de estos compuestos es del 8-9%.

Los aminoglucósidos pueden interaccionar con los bloqueadores neuromusculares y se debe vigilar.

La Furosemida también interacciona con los aminoglucósidos y tiene efectos citotóxicos.

Puede dar, de tanto en tanto, reacciones alérgicas. Se usan básicamente para los microorganismos sensibles (gram negativos y algunos gram positivos).

MACRÓLIDOS, LINCOSAMINAS Y POLIPEPTÍDICOS

Todos son fármacos de segunda elección en individuos que presentan alergias a los antibióticos.

MACRÓLIDOS (ERITROMICINA)

Se encontraron en 1952 en una cepa de Streptomyces eritrecus. A partir de los ’70 se intenta hacer modificaciones en la estructura química para obtener compuestos con una mejor absorción p.o. que los macrólidos naturales encontrados hasta ahora.

ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS MACRÓLIDOS

Tienen un anillo voluminoso à anillo lactano.

En la eritromicina  el anillo es de 14 elementos y se unen dos azúcares.

El resto de macrólidos tienen anillos más grandes (15-16). Todos son básicos e hidrosolubles.

Los compuestos de semisíntesis tienen mejor absorción oral pero menos eficacia, el que más se utiliza es la Eritromicina.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS MACRÓLIDOS

Tiene lugar sobre la subunidad 50 s del ribosoma microbiano.

Inhiben la translocación.

El cloramfenicol y las lincosaminas también tienen efecto a este nivel à los tres nunca se deben administrar juntos.

Actúan como bactericidas, pero también pueden actuar como bacteriostáticos. Dependerá de la sensibilidad del microorganismo, de la concentración del fármaco y de otros factores menos importantes (estado de crecimiento de la bacteria...).

Las bacterias gram positivas acumulan 100 veces más eritromicina que las gram negativas.

La eritromicina puede estar en:

      -Forma iónica à penetra con mucha dificultad en la célula.

      -Forma no iónica.

En pH básico, tendrá más efecto porque estarán en forma no ionizada: llegan con más facilidad al lugar de acción.

El espectro es sobretodo sobre gram positivos, también sobre algún gram negativo y no tienen ninguna actividad frente virus, levaduras u hongos.

Es parecido a la penicilina G.

MECANISMOS DE RESISTENCIA FRENTE A LOS MACRÓLIDOS

Dosis bajas de antibióticos dan lugar a resistencias mucho más fáciles. Si incrementamos la dosis, matamos los sensibles y los resistentes.

Modificamos la permeabilidad de la pared y disminuyen el acceso. Modifican las características del lugar de unión à disminuyen la afinidad. Algunos pueden romper el anillo lactona.

Algunas bacterias tienen unas vacuolas en las membranas, capaces de expulsar los macrólidos de 14 y 15 elementos, pero no los de 16, que son, por tanto, los que presentan menor resistencias.

Hay menos resistencia cruzada entre macrólidos, cloramfenicol y lincosaminas.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LOS MACRÓLIDOS

Se absorben en el intestino delgado, pero pueden ser degradados por el ácido del estómago.

Normalmente se administran con cubiertas resistentes a los ácidos. También se puede administrar la enteromicina con sales (propionato y esteratol), que la hacen resistente al ataque ácido y mejoran su absorción a nivel del intestino.

Los macrólidos de semisíntesis son más resistentes a los ácidos, pero eso hace disminuir la actividad sobre las bacterias à no sale a cuenta.

Tiene buena distribución. Llega a tener concentraciones importantes en los líquidos (parecidos a los b-lactámicos).

Sólo atraviesan la barrera hematoencefálica en cantidades suficientes en presencia de meningitis.

La eliminación es por metabolismo y excreción.

Se acumulan mucho en el hígado y se excretan activamente en la bilis.

EFECTOS INDESEABLES DE LOS MACRÓLIDOS

Son fundamentalmente de 2 tipos:

·        Irritantes à por vía oral provocan diarrea, vómitos y malestar, sobretodo en dosis altas. Si lo administramos por vía parenteral, causan necrosis y hemorragias en la zona de administración. Si administramos  IV da tromboflebitis.

·        Alergias: como la mayoría de los antibióticos (prurito, erupciones cutáneas, fiebre), pero puede dar reacciones más graves (hepatitis, ictericia), sobretodo cuando damos sales de estolato (prohibido sólo en USA).

APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS MACRÓLIDOS

Es un fármaco de segunda elección en caso de alergias en los b-lactámicos.

En neumonías por Pneumococcus o Staphylococcus.

Se ha utilizado mucho la eritromicina en perro para el tratamiento de infecciones secundarias a neumonías, faringitis, infecciones del tracto urinario...

OTROS MACRÓLIDOS

LINCOSAMINAS (CLINDAMICINA)

Tienen también un anillo monocíclico de lactona.

La primera fue la Lincomicina.

Por modificaciones químicas se ha encontrado la clindamicina, que es más eficaz y tiene menos efectos indeseables.

Las características químicas son que tienen un grupo amino y un azufre sustituyendo en el anillo.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS LINCOSAMINAS

También inhiben la síntesis de proteína como los macrólidos.

Su espectro de actuación es frente los mismos microorganismos que los macrólidos.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LAS LINCOSAMINAS

Se absorbe bien por vía oral, no se degrada por los ácidos.

Tiene una distribución amplia.

No atraviesan la barrera hematoencefálica nunca (no llega en concentraciones suficientes).

Se elimina mayoritariamente por metabolismo hepático.

Una pequeña cantidad se excreta inalterada en la orina y las heces.

EFECTOS INDESEABLES DE LAS LINCOSAMINAS

Causa efectos gastrointestinales típicos de todo antibiótico (diarreas, sobretodo por sobreinfección de microorganismos resistentes, sobretodo en dosis elevadas y tratamientos largos).

Se ha descrito  alguna reacción de hipersensibilidad.

USO CLÍNICO DE LAS LINCOSAMINAS

Sobretodo para infecciones de E. Coli en pollo y cerdo.

Sobretodo en animales jóvenes por la baja toxicidad.

También por problemas con Micoplasma y en problemas de disentería en el cerdo.

POLIMIXINAS (POLIMIXINA B)

Se encontró en los ’50 del bacilo Polimixa –> Polimixina B.

Son caras de fabricar por los laboratorios porque son cadenas polipeptídicas con ácidos grasos terminales.

Son hidrosolubles y estables en pH ácido.

Son detergentes catiónicos.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS POLIMIXINAS

Actúan a nivel superficial. Se unen a los fosfolípidos de la membrana dela bacteria. Se incorporan dentro de la membrana, que pierde su estructura y el resultado más probable es la muerte.

Pueden ser bacteriostáticos, pero generalmente actúan como bactericidas.

Como más fosfolípidos tenga la membrana, más acción.

El calcio consigue evitar que las polimixinas interactúen con la membrana à antagoniza su acción.

ESPECTRO DE ACTUACIÓN DE LAS POLIMIXINAS

Sobre microorganismos gram negativos, sobretodo Pseudomonas.

Son bactericidas de acción rápida.

Su acción disminuye mucho frente a compuestos aniónicos porque se unen a ellos.

Dan lugar a muy pocas resistencias.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LAS POLIMIXINAS

Se administra fundamentalmente por la vía parenteral (vía eficaz). Como son de segunda elección, la vía es rápida.

Se excretan sobretodo de forma inalterada en el riñón donde tienen mucha acción.

EFECTOS INDESEABLES DE LAS POLIMIXINAS

USO CLÍNICO DE LAS POLIMIXINAS

En infecciones graves provocadas por microorganismos gram negativos, sobretodo Pseudomonas y sobretodo cuando se ha hecho resistente a otros antibióticos.

Son útiles en infecciones urinarias y puede que en infecciones tópicas.

 

 

Martes, 9 Abril, 2002 20:36

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