TRANSMISIÓN COLINÉRGICA

Se trata del  SN parasimpático y sustancias que lo modifican (amplifican o inhiben).

La acetilcolina es la molécula que da la transmisión colinérgica. Está ampliamente distribuida en diferentes especies.

Hay un enlace éster y un grupo cuaternario.

El enlace éster es el sitio débil de la molécula (es por donde se hidroliza).

El amonio cuaternario implica que sea una molécula hidrosoluble y tiene características básicas (no puede cruzar la barrera hematoencefálica). Algunos agonistas de la acetilcolina también tienen este grupo amonio cuaternario.

 

 

 

 

La neurotransmisión colinérgica se sintetiza básicamente en el terminal  nervioso por la asociación del acetil co-enzima A y la colina mediante el enzima colina acetilo transferasa.

Acetilo co-A  + Colina

 

 

 

En el interior de vesículas se almacena el neurotransmisor pero para poder entrar requiere un sistema de transporte activo. Dentro de las vesículas, la acetilcolina viene almacenada con ATP y Vesiculina que neutraliza las cargas positivas de la acetilcolina.

La acetilcolina sale por exocitosis (fusión de la membrana de las vesículas con membrana presináptica) que requiere la entrada de calcio cuando hay un potencial de acción.

Cuando el neurotransmisor está en el espacio sináptico, actúa sobre receptores postsinápticos asociados a proteínas que inducen la respuesta en la neurona postsináptica o receptores presinápticos que son receptores muscarínicos que dan un feedback negativo que modula su propia liberación.

La acetilcolina esterasa degrada la acetilcolina dando colina y acetilo.

La propia colina entra en el terminal presináptico a través de transporte activo e incrementa el contenido de sustrato y se da la síntesis.

El paso limitante de la síntesis de acetilcolina es la colina que proviene de la acetilcolina que se degrada y de la degradación de la fosfatidil-colina de la membrana.

Los receptores de la acetilcolina fueron definidos, descritos o clasificados por Dale, que estudiaba la presión arterial en el gato.

Con poca cantidad de acetilcolina se veía una disminución de la presión arterial. Era más fuerte la bajada cuando se administraba más dosis.

Cuando se administraba atropina (bloqueador de los receptores muscarínicos) y después acetilcolina, no se modificaba la presión arterial.

Cuando se administraba atropina y, se administraba más dosis de acetilcolina, se veía un incremento de la presión arterial.

Dedujeron que la acetilcolina en bajas temperaturas actuaba sobre unos receptores y, a mayor concentración, actuaba sobre otros.

A bajas concentraciones se bloqueaban los receptores muscarínicos y se veía una disminución de la presión arterial, pero a elevadas concentraciones se aumentaba la presión arterial porque se estimulaban los receptores nicotínicos del SN simpático y aumentaba la presión arterial.

En el SN Parasimpático, los receptores sobre los que actúa la acetilcolina son receptores muscarínicos.

Los receptores del SN simpático preganglionar son receptores Nicotínicos.

La acetilcolina actúa sobre receptores muscarínicos en el nivel postganglionar del SN parasimpático y sobre receptores nicotínicos preganglionares del SN simpático.

En el SN parasimpático preganglionar hay receptores nicotínicos.

 

 

 

 

 

El receptor muscarínico presenta dos locus activos: locus aniónico (glutamil) y locus esterásico (enlace éster histidil-senil (H-O-tirosil)).

La acetilcolina se coloca con el éster en el locus esterásico y el grupo amónico en el locus aniónico. Hay interacciones débiles (puentes de hidrógeno y fuerzas de Van der Waals). Hay una interacción dinámica.

Se coloca igual que en el enzima que la degrada.

Los receptores muscarínicos están acoplados siempre a proteína G. Hay 5 subtipos de receptor muscarínico (M1,2,3,4 y 5).

No se conoce la distribución de M5.

M2 y M4 son inhibidores.

M4 à se encuentra en las glándulas secretoras y en la musculatura lisa.

M2 à se encuentra en el miocardio.

M2 y M4 se encuentran acoplados a las proteínas G0 y GI y las funciones que tienen son: aumentar la inhibición del enzima adenilato ciclasa, activa canales de K+ y bloquea canales de Ca2+ (no libera neurotransmisores porque requiere Calcio para entrar; además, hay hiperpolarización y la célula no puede responder.

M1, M3 y M5 se encuentran en las glándulas secretoras y en la musculatura lisa (sólo M3). Están acopladas a proteína G9/11, que estimula la PLC, que da lugar a un incremento de IP3 y DAG, que son los segundos mensajeros.

M2 y M4 suelen tener respuesta inhibidora.

 

 

 

Cuando estimulamos los receptores muscarínicos (respuesta de los organismos a la estimulación parasimpática):

·        Sistema cardiovascular  à disminución de la frecuencia cardiaca (bradicardia = efecto cronotrópico negativo), disminución de la conducción auriculo-ventricular, efecto inotrópico negativo (disminución del gasto cardiaco) y produce vasodilatación. La musculatura lisa  vascular casi no tiene inervación parasimpática. Se debe a que la acetilcolina estimula la liberación de NO (neurotransmisor) que tiene efectos vasodilatadores. Es un efecto indirecto.

·        Ojo à contracción pupilar (miosis) y contracción del músculo ciliar (regula la visión cercana y disminuye la presión intraocular).

·        Secreciones à incremento general de las secreciones.

·        Musculatura lisa à incrementa el tono de la musculatura lisa dando la relajación de los esfínteres.

·        Sistema gastrointestinal à incrementa el tono muscular, da la relajación de los esfínteres, incrementa las secreciones...

·        Bronquios à contracción del músculo bronquial e incremento de las secreciones.

·        Vejiga à contracción del músculo detrusor y relajación de los esfínteres.

·        Sistema reproductor à erección.

AGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Pueden mimetizar la acción de la acetilcolina.

CARBACOL à es un agonista sintético. Tiene efectos más largos a la acetilcolina por tener un grupo amino al lado del éster. La interacción del carbacol con la acetilcolina esterasa  no puede hacerse y es más resistente.

METACOLINA à introduce un grupo carbonilo en el carbono b pero puede ser hidrolizado.

BETANCOL à no es específico para los receptores nicotínicos y no puede hidrolizarse por la acetilcolina esterasa.

MUSCARINA y PILOCARPINA à son compuestos de origen natural.

Todos tienen un grupo de amonio cuaternario: son difíciles de absorberse y no llegan al SNC. En la pilocarpina hay un amonio terciario e implica que pueda llegar al SNC y puede tener efectos.

Si se administran agonistas de los receptores muscarínicos, se ve:

-Bradicardia, vasodilatación y disminución de la presión arterial.

-Contracción del músculo liso (digestivo, vejiga y bronquios).

-Incremento de secreciones.

-Contracción pupilar, contracción del músculo ciliar y disminución de la presión intraocular.

En el SNC está relacionado con los procesos de  aprendizaje y memoria (sólo la pilocarpina o los que puedan pasar la barrera hematoencefálica). Pueden ser potencialmente eficaces en la demencia y alzheimer. Los antagonistas de los receptores muscarínicos pueden tener acciones en el Parkinson.

AGONISTAS MUSCARÍNICOS

El BETANECOL se usa sobretodo para estimular la musculatura lisa del sistema gastrointestinal y de la vejiga.

Cuando se da el glaucoma (incremento de la presión intraocular), se usan agonistas muscarínicos, sobretodo pilocarpina porque puede llegar al lugar de acción atravesando las membranas.

A bajas concentraciones tienen efectos farmacológicos, pero a elevada concentración se vuelven indeseables. Ej: en asmáticos puede producir broncoconstricción, cólicos por aumento del peristaltismo...

ANTICOLINESTERÁSICOS

Son sustancias que bloquean el enzima acetilcolina esterasa que hidroliza la acetilcolina. La acetilcolina no se degrada e implica un aumento, que causa una estimulación del SN Parasimpático.

La acetilcolina esterasa es un enzima de características globulares que puede estar formado por monómeros, dímeros, tetrámeros o estructuras más complejas. Cada monómero tiene actividad catalítica. Es un enzima unido a la membrana (en la parte exterior). También se puede encontrar de forma soluble en baja cantidad.

La acetilcolina esterasa hidroliza la acetilcolina.

La butirilcolinesterasa también puede hidrolizar la acetilcolina, pero es menos eficaz. La eficacia de la acetilcolina esterasa es  tan grande que puede hidrolizar 10.000 moléculas de acetilcolina / segundo.

CARACTERÍSTICAS DE INTERACCIÓN DE LA ACETILCOLINA ESTERASA Y DE LA ACETILCOLINA

El receptor muscarínico tiene unas características muy parecidas  a la acetilcolina esterasa.

La acetilcolina esterasa tiene 2 locus de interacción: locus aniónico (tiene el grupo glutámico) y locus esterásico (tiene actividad catalítica que rompe la acetilcolina y libera colina y acético). Estos dos locus activos están en cada monómero. Como más compleja sea la estructura de la acetilcolina esterasa, más rápida es la hidrólisis.

Esta interacción también sucede con los compuestos que inhiben el enzima. Sólo se diferencian en que sólo durante la hidrólisis y de forma rápida, la acetilcolina se engancha  a los restos de serina del locus esteárico y, entonces, se rompe.

Cuando se inhibe la acetilcolina esterasa, la interacción con el resto de serina es más larga e inactiva el enzima.

Los compuestos que pueden interaccionar con el enzima se clasifican en función del periodo de unión al enzima.

INHIBIDORES REVERSIBLES DE LA ACETILCOLINA ESTERASA:

        -Poco tiempo à EDROPHONIUM (de minutos a horas).

        -Intermedio à NEOSTIGMINA, FISOSTIGMINA y  PIRIDOSTIGMINA (duran alrededor de 3-6 h).

INHIBIDORES IRREVERSIBLES DE LA ACETILCOLINA ESTERASA:

        -Mucho tiempo à PARATHION, ECOTHIOPATO, DYFLOS (Todos son organofosforados y pueden durar semanas).

Para que el enzima vuelva a ser funcional debe ser resintetizado de nuevo en los irreversibles.

Según si tiene amonio cuaternario, no tiene posibilidad de estar en el SNC.

FISOSTIGMINA à SNC.

Los organofosforados suelen ser hidrosolubles y pueden atravesar la barrera hematoencefálica.

Todos los inhibidores de acetilcolina esterasa manifiestan los primeros efectos a nivel del SN parasimpático. Producen bradicardia, aumento de las secreciones, aumento del tono gastrointestinal... los compuestos de los organofosforados tienen más importancia porque la inhibición es más larga. Por eso es más fácil el envenenamiento por organofosforados porque se usan como pesticidas. Los efectos de los organofosforados (llegan fácilmente a todos los sitios), se pueden evitar tapando los receptores Muscarínicos. Los efectos son debidos a la acetilcolina y sólo se pueden frenar tapando los receptores muscarínicos. El antagonista de los organofosforados es la atropina.

Al nivel de la placa motora, la acetilcolina, por cada impulso que llega, a nivel del terminal se produce un único potencial de acción en la musculatura. Si se bloquea la acetilcolina esterasa de la presináptica, aumenta la acetilcolina y se produce un tren de potenciales de acción (espasmo muscular).

Si el incremento de acetilcolina es muy exagerado, se produce un tren de potenciales de acción y, después, el músculo queda inactivado para cualquier respuesta y se paraliza.

Al nivel del SNC excita importantemente el SNC con convulsiones, depresión importante, inconsciencia y muerte.

REVERSIBILIDAD DE LA INHIBICIÓN

Los organofosforados sólo interaccionan con el núcleo esterásico.

El radical del grupo fosfato interacciona con los restos de serina del locus esterásico. Se establece la unión entre el grupo fosfato y el resto de serina. Cuando llega la molécula de agua para hidrolizar, al tardar tanto tiempo, no se puede dar.

Hay sustancias: Oximas, que pueden separar el grupo fosfato del enzima al principio de la interacción entre el grupo fosfato y el resto de serina, pueden unirse al fosfato y debilitar el enlace y liberar el enzima del organofosforado. Sólo son eficaces al principio.

En caso de intoxicación, se usa la atropina.

UTILIDAD CLÍNICA DE LOS INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINA ESTERASA

Los inhibidores reversibles (sobretodo la acción intermedia), se usan para revertir los efectos de los bloqueadores neuromusculares durante la anestesia.

También se usan para el tratamiento de la miastenia gravis que se caracteriza por un déficit de receptores nicotínicos en el nivel de la placa motora (NEOSTIGMINA y PINDESTIGMINA).

También para el tratamiento del glaucoma, sobretodo la que puede atravesar la barrera hematoencefálica (FISOSTIGMINA). Se usa en gotas.

ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS

COMPUESTOS BLOQUEADORES DE LA ACTIVIDAD PARASIMPÁTICA

Los compuestos bloqueadores de la actividad parasimpática son antagonistas muscarínicos.

La atropina y la ESCOPOLAMINA (HYOSCINA) son naturales. Tienen acciones a nivel del SNC (porque tienen amonios  terciarios).

Son más selectivos los antagonistas que los agonistas.

La atropina se extrae de la Atropa belladona.

También existe la PIRENCEPINA.

Los efectos que tienen son:

·        Bradicardia (debida al SNC a dosis bajas), taquicardia (a dosis elevadas), relajación de la musculatura lisa (igual al SNC en dosis bajas, en la musculatura gastrointestinal es menor que en el resto del músculo liso porque el SN entérico modula la función gastrointestinal), inhibición de las secreciones, dilatación pupilar, parálisis de acomodación...

·        Los que cruzan la barrera hematoencefálica tienen efectos muy variados, excitación, depresión, amnesia (bloquean la estimulación de las vías colinérgicas centrales que estimulan el aprendizaje y la memoria).

UTILIDAD CLÍNICA

En bradicardia se dan los antagonistas colinérgicos. También se dan como antiespasmódicos, antiasmáticos. También se usan durante la preanestesia porque muchos anestésicos son irritantes.

También se usan para inhibir la secreción ácida gástrica (úlcera gástrica à sobretodo PIRENCEPINA).

Por la dilatación pupilar que producen se usan en los controles ópticos.

También se usan para evitar el mareo.

Los antimuscarínicos siempre dan sequedad de boca, sequedad de piel, taquicardia, parálisis, acomodación...

Los anticolinesterásicos en NC se usan para potenciar el sistema inmunitario.

En intoxicación de antagonistas muscarínicos se usarían anticolinesterásicos porque el antagonista endógeno es el mejor para desplazar el antagonista, pero no podemos administrar acetilcolina.

Martes, 9 Abril, 2002 20:37

E-VETERINARIOInicio.

VETERINARIOS@OLE.COM