DISTRIBUCIÓN DEL FÁRMACO
El fármaco se encuentra en sangre y se debe distribuir por todo el organismo y acceder a donde debe dar la actividad farmacológica. El fármaco se encuentra en sangre y debe disolverse con los componentes de la sangre (pH = 7). El fármaco sale de los capilares atravesando los epitelios y llega a los tejidos por transporte pasivo. También puede hacerlo por transporte activo, difusión facilitada o pinocitosis.
En las zonas con los tejidos más irrigados el fármaco tiene un acceso más fácil. Migra del capilar a las células de los tejidos. Se puede clasificar el organismo en 2 grandes bloques:
-Muy bien irrigados à corazón, pulmón, riñón... donde el fármaco llega muy rápidamente.
-Tejidos periféricos à piel, SC, zonas lejanas (manos, oídos...).
Hay tres compartimentos:
· Central à la sangre es la distribuidora. Agua plasmática, intersticial e intracelular accesible (tejidos bien irrigados). Migra hacia los tejidos por los epitelios. También hay tejidos muy bien irrigados.
· Periférico superficial à agua intracelular de la piel, grasa, músculo y médula ósea, cerebro. El fármaco llega más lento y en menos cantidad.
· Periférico profundo à depósitos tisulares en los que el fármaco se une fuertemente.
Los tejidos bien irrigados más la sangre forman un bloque central.
El resto de bloques son los tejidos periféricos.
El fármaco cuando está en sangre y migra a los tejidos, según las características del tejido, se puede encontrar más o menos fármaco (pueden tener más o menos efectos terapéuticos, efectos tóxicos...).
Cada tejido tiene características propias que hace que el fármaco actúe de forma diferente según el fármaco y el medio.
El transporte del fármaco a través de las membranas es sobretodo transporte pasivo. Aunque también hay de los otros tipos de transporte.
El pH de la sangre es de 7´2 – 7´4 y el fármaco ácido se encuentra disociado y el fármaco básico, no disociado. El fármaco no disociado tarda menos en salir a los tejidos.
Las proteínas plasmáticas (sobretodo albúmina) tienen un comportamiento especial respecto a los fármacos. Pueden establecer enlaces débiles, fuerzas de Van der Waals... que unen el fármaco a las proteínas plasmáticas. Cuando se une el fármaco a las proteínas, no pueden atravesar la membrana y no pueden salir. Este enlace puede romperse y el fármaco consigue salir. Es un enlace reversible:
Fármaco + Proteína ó Fármaco-Proteína
Como el organismo es siempre un sistema en continuo movimiento, hace que el fármaco no unido y no disociado emigre hacia otras zonas. Hace que este fármaco vaya disminuyendo. Según la ley de acción de masa, cuando 1 componente de la fórmula se mueve, la resta de los componentes también se mueven para dar equilibrio.
Hay dos equilibrios: Fármaco + Proteína y Fármaco Disociado y Fármaco No Disociado. No se da el enlace en proporción 1 Fármaco: 1 molécula de proteína. La proteína tiene diferentes lugares de unión. 1 proteína puede transportar 3 moléculas de fármaco. Puede que haya varias moléculas de fármaco por proteína.
Hay lugares específicos de unión para el fármaco en las proteínas, según el tipo de fármaco.
· Tipo I: análogos de la Warfarina (anticoagulante): se usa en el tratamiento crónico de pacientes con infarto, trombosis... Inhibe la síntesis de los factores de coagulación. Hasta las 36 h después de administrarlo, no se queda sin anticoagulantes.
· Tipo II: análogos del Diacepán.
· Tipo III: análogos de la Digoxina.
· Tipo IV: análogos del Tamoxifeno.
El tipo I y II son los más importantes porque cuando los fármacos se unen a las proteínas plasmáticas, lo hacen según si son del tipo I o II. Una proteína puede aportar moléculas de diferentes fármacos y llevarlas a la vez.
Es importante porque al poder llevar más de 1 fármaco, según el fármaco que administremos, no tendrá ningún problema para circular. Si se administran dos fármacos del mismo tipo, hay competencia por la unión. Habrá siempre más fármaco del que tenga menos afinidad para la proteína. Siempre habrá circulando por el organismo más fármaco libre de los 2 que competían: hay más fármacos que pueden salir de la sangre al tejido y pueden dar más efectos biológicos.
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Tipo I |
Tipo II |
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Warfarina |
Benzodiacepinas |
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Dicumarol |
Napruxeno (analgésico) |
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Clortiazida |
Cloxacilina |
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Sulfonamidas |
Dicloxacilina |
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Fenitoína |
Ácido Etacrílico |
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Ácido Valproico |
Ibuprofeno |
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Ácido Salicílico |
Triptófano |
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Fenilbutazona |
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Bilirrubina |
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Es una interacción farmacológica de tipo cinética que implica la competición de 2 fármacos a nivel de las proteínas plasmáticas.
La acción alostérica hace que uno de los dos fármacos pueda desplazar el otro fármaco porque un único fármaco incrementará la cantidad de un fármaco libre circulante en sangre. Se espera un aumento del efecto farmacológico.
La interacción proteica es la competitividad o alosterismo. Cuando se piensa en la distribución del fármaco en el organismo:
A medida que se metabolizan fármacos, todo el resto de reacciones se van equilibrando. Las globulinas también transportan fármacos. La proteína más importante es la albúmina. La especificidad es que los fármacos ácidos se unen más a la albúmina y los fármacos básicos se unen más las globulinas. No son excluyentes. Los fármacos neutros se unen más a la albúmina. Sobretodo es importante por la cantidad de fármaco que se una.
En las moléculas que se unan mucho a las proteínas plasmáticas puede haber problemas. La Warfarina se une en el 98%. La Fenilbutazona también se une del 90 al 95%. Se consigue una descoagulación en un nivel que no provoque hemorragias con 2% de fármaco libre.
Si se pasa de un 2% a un 4%, se duplica la dosis. El efecto puede ser el doble del que tenía antes. Puede comportar un riesgo de toxicidad grave. El proceso de compatibilidad más grave se encuentra en los fármacos que se unen mucho porque los márgenes de seguridad son muy bajos y tienen más riesgo de toxicidad.
Las uniones constantes no implican unos porcentajes. Cuando haya 100 en el organismo, habrá 90 libres y 10 unidas. Los porcentajes siempre deben ser iguales porque hay un equilibrio. Si aumenta o disminuye uno, lo hará el otro. Siempre se mantienen los porcentajes. Este comportamiento varía de una especie a otra y entre animales.
Las diferentes especies tienen diferentes concentraciones proteínicas. La oveja tiene aproximadamente 3 g/l de albúmina y 2´3 g/l de globulinas. El cerdo tiene 2 g/l de albúmina y 3 g/l de globulinas.
Un fármaco ácido en la oveja tendrá más proporción de unido que en el cerdo. Un fármaco básico tendrá más fármaco unido en el cerdo que en las ovejas. Los ácidos grasos unidos interaccionan y aumentan o disminuyen las proteínas plasmáticas. Pueden modificar las composiciones en proteínas y ácidos grasos. En los animales neonatos hay muy pocas globulinas circulantes. Implica que un fármaco que se una a proteínas plasmáticas, si se suministra a un bebé sin globulinas, debe rebajarse la dosis.
Hay momentos en la vida en que cambian las uniones con las proteínas. La proteína sérica en gallinas ponedoras o no ponedoras tiene diferentes concentraciones.
Estas condiciones cambian por la edad, sexo, patologías, diferencias entre raza, especies e individuos...
Cuando el fármaco pasa a los tejidos, se todo esto mejor. Si un fármaco se une en el 98% a las proteínas plasmáticas, es esperable que se distribuya poco (poco volumen de distribución del fármaco).
VOLUMEN
DE DISTRIBUCIÓN
Las proteínas actúan apresando el fármaco dentro de la sangre. El volumen de distribución es un parámetro inventado por los farmacólogos para definir algo que no es volumen. Es un volumen aparente que indica si el fármaco se distribuye mucho o poco a poco por el organismo: no puede decir nada más. La forma de calcularlo y la forma de darle un valor numérico, implica un concepto de volumen. Tiene una forma de calcularlo aparentemente. Se parte del fármaco en la sangre y de lo que se ha dado:
Volumen de
distribución = Cantidad (DOSIS) .
Concentración plasmática inicial
Sólo se basa en la parte que ha salido de la sangre. No se sabe donde está el fármaco. Es una cuerdo para determinarlo, que indica que el fármaco ha salido de la sangre.
El volumen de distribución es un concepto aparente. Es un parámetro que mide la capacidad del fármaco para distribuirse más allá de la sangre.
No hay sistemas de medida de los lugares donde está el fármaco. Sólo se puede sacrificar el animal o añadir sustancias de contraste con radiaciones en animales de experimentación.
Se observa cuando el fármaco ha salido de la sangre.
Ej: si se administran 400 mg de fármaco, al cabo de unos minutos se determina la concentración inicial (CO). La concentración inicial es la concentración del fármaco que hay en sangre sin que se haya eliminado nada de fármaco. Si la CO = 10 mg/ml y el 7% del peso es sangre y tiene 10 l de sangre:
CO= 10 mg/ml Hay 300 mg de fármaco que ha salido de la sangre. Hay
10 l de sangre un volumen aparente de distribución grande porque una
parte importante de fármaco ha salido de la sangre.
Si fuera:
CO= 30 mg/ml Es un fármaco muy retenido en sangre. El volumen
10 l de sangre aparente de distribución de este fármaco es pequeño.
Si ha salido mucho fármaco de la sangre, seguramente habrá llegado a tejidos muy irrigados y circulará fácilmente hacia los tejidos periféricos según las características físico-químicas del fármaco.
Para evaluar el volumen de distribución (volumen aparente) sólo se puede calcular por el que hay en sangre.
VD=
Qx = Dosis administrada = VDA
CPx Concentración inicial a t=0 Ci
Concentración plasmática en el tiempo x
Se debe calcular sólo administrándolo por la vía IV.
El volumen real es realmente donde el fármaco se puede distribuir. Sólo puede ser como máximo disuelto en el agua corporal. Los individuos tienen una cantidad de agua corporal. 1 individuo con 1 fármaco sólo puede ocupar como máximo el 55-70% según la especie y edad.
Agua plasmática 4´5 %
Agua transcelular 2´5 %
Agua intersticial 9 %
Agua intracelular 33 %
Agua inaccesible 12 %
Los animales gestantes tienen incrementada el agua corporal. También ocurre en los animales jóvenes.
El agua corporal es aproximadamente el 70 % del peso:
Agua plasmática 5 % peso (45 ml/kg).
Agua intersticial 15 % peso.
Agua intracelular 50 % peso.
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Volumen plasmático (ml/kg peso) |
Volumen total
(ml/kg) |
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Gato |
47 |
66 |
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Bovino |
39 |
57 |
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Aves |
65 |
95 |
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Perro |
51 |
94 |
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Caballo |
52 |
78 |
Ej:
VD= Dosis administrada = 400 mg = 40 l Nuestro animal debe tener 6-7 l de agua
C inicial 10 mg/l porque el perro pesa 10-12 Kg.
mg/ml
Si el Volumen de distribución es mucho mayor que el volumen real, el fármaco debe haber salido de la sangre porque hay un volumen de distribución muy grande. Es un fármaco liposoluble, no queda en la sangre y, por tanto, no se une a proteínas y estará no disociado.
Si tiene un VD = 4 l y un VR= 6´5 l, significa que el fármaco se ha distribuido poco porque se ha quedado atrapado en la sangre.
A volúmenes de distribución aparentes mucho más grandes que al agua real, tiene un volumen de distribución elevado, la concentración en sangre baja y se ha distribuido mucho por los tejidos periféricos y todos los tejidos.
A volúmenes de distribución mucho más pequeños que los volúmenes de agua corporal, el fármaco queda muy atrapado en la sangre, las concentraciones son grandes en la sangre y el fármaco no tiene acceso a los tejidos periféricos. No tiene capacidad de acceder a muchos tejidos.
Ej: 100 kg de peso à 60 l de agua. Presenta infección en el oído (tejido periférico):
Fármaco A: VD = 100 l à sería el elegido porque se puede garantizar que el fármaco llega al tejido periférico.
Fármaco B: VD = 40 l.
En los tejidos bien irrigados, normalmente, los fármacos llegan todos.
A volúmenes pequeños frente a los reales, el fármaco sale muy poco.
A volúmenes idénticos que los plasmáticos, el fármaco sale de la sangre pero sólo en los tejidos bien irrigados.
A volúmenes grandes frente a los reales, el fármaco sale mucho.
SNC
En el SNC, los vasos tienen un endotelio con las células muy juntas y casi sin espacios intersticiales. Además, las membranas de estas células tienen muy pocos poros. Aquellas moléculas no pueden pasar. Estos endotelios son muy impermeables a los fármacos. El fármaco puede hacer:
- Penetrar a través de las membranas hacia el LCR y del LCR, intercambiándose para poder penetrar el fármaco en las neuronas, glía... Implica que pase el fármaco No Disociado y Disociado, se relaciona con el LCR y una parte del fármaco libre y No Disociado penetra en las células. Desde que sale del LCR hasta que entra en las células de dentro del cerebro se da la parte más difícil. Un fármaco para llegar al SNC debe ser muy liposoluble, muy pequeño, poco disociado en sangre y poco unido a proteínas. La barrera hematoencefálica es la estructura de los epitelios que forman los capilares. Hay puntos donde las membranas de los capilares son más débiles.
- Por los plexos pueden entrar mucho más fármaco. Sólo acceden dentro del SNC fármacos muy liposolubles. El fármaco, una vez está en el cerebro, va a través d un vaso directo a la célula. El fármaco entra en el cerebro a través del LCR o a través del capilar, pero la salida es siempre a través del LCR. El LCR hace que el fármaco pueda salir. El intercambio se produce siempre a través del LCR (salida). Este proceso hace que la barrera hematoencefálica dificulte que mucho fármaco pueda ser útil.
La patología facilita el acceso del fármaco.
La inflamación de meninges aumenta la permeabilidad en diferentes fármacos como la Penicilina, Gentamicina, antiinflamatorios...
La inflamación en todos los tejidos cambia la permeabilidad de los fármacos. Alguna patología que permita cambios de permeabilidad podrá ser tratada con fármacos en el SNC. La barrera hematoencefálica dificulta mucho el tratamiento porque dificulta el acceso.
PLACENTA
Cada especie tiene una placenta diferente. Depende de los diferentes tejidos que tenga y del grosor que tenga, el transporte desde la madre al embrión será muy diferente.
Se ha observado que en la mayoría de mamíferos la placenta se modifica a lo largo de la gestación. Al principio la placenta tiene una estructura que hace difícil el paso de fármaco (xenobióticos) a través de ella. Conforme madura, la placenta se hace más permeable. Si a un mismo animal le damos fármaco a diferentes estadios de placenta, se pueden observar diferencias:
El feto puede recibir el fármaco y puede dar concentraciones tóxicas para el feto que a la madre no le producen ningún efecto. Las células durante las primeras fases que se diferencian, es cuando más críticas son. Es cuando puede provocar una mutación en la célula y puede dar mutaciones. Las etapas de los primeros estadios de protección, la placenta es más protectora y, por eso, hay menos animales mal formados (teratogenia).
Más adelante, aunque la placenta sea menos protectora, tendrá menos problemas. La fase embrionaria tiene más riesgo que en la fase fetal. A la madre el fármaco se metaboliza en el hígado y se excreta. Los metabolitos también pueden penetrar y llegar al embrión o feto. También puede llegar el fármaco al feto, que tiene un metabolismo diferente de la madre. Ej: la cafeína cuando se metaboliza en el animal adulto da diferente moléculas (teofilina, teobromina...). Cuando se daban fármacos estimulantes respiratorios (teofilina causa broncodilatación) en los bebés.. En las madres no se tomaba café, chocolate... y en el parto al sacarle sangre, se encontraba cafeína en sangre. Se observó que en los perros neonatos, se da un metabolismo diferente en el hígado diferente del animal adulto. Pueden haber metabolitos diferentes en el feto que de metabolitos diferentes en el feto.
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