ELIMINACIÓN DEL FÁRMACO

Tiene dos procesos: metabolismo y excreción. La eliminación es diferente de la excreción.

METABOLISMO

Son las alteraciones químicas de un fármaco producidas en el organismo o en un medio biológico (alteraciones en la molécula del fármaco).

Consiste en intentar hacerlos más polares  y más solubles en agua, se facilita la excreción  vía urinaria o vía biliar. Disminuye los efectos farmacológicos.

El metabolismo son las reacciones de un fármaco para hacerlo más soluble en agua que da más rapidez para ser excretado.

El organismo intenta eliminar una sustancia exógena de la forma más fácil, mediante las reacciones metabólicas y mediante limpieza de la sangre (en los riñones).

El metabolismo transforma los fármacos para que sean más polares (más solubles en agua) y facilitan su excreción vía urinaria o biliar. Estos productos que salen de las reacciones metabólicas no tienen porque ser activas farmacológicamente y se llaman metabolitos.

Los metabolitos son productos que se forman a partir de una reacción metabólica sobre un fármaco. Pueden dar sustancias más activas metabólicamente.

Profármaco – Metabolismo à Fármaco metabolito à acción farmacológica.

También puede dar metabolitos no reactivos y fácilmente eliminables. También pueden dar sustancias o metabolitos no fácilmente eliminables y que se puedan acumular en algunos tejidos. Puede dar efectos secundarios o tóxicos.

La duración del efecto del fármaco dependerá de la efectividad de estas reacciones metabólicas. El efecto farmacológico  también dependerá de la acción farmacológica de los metabolitos de la vía enzimática que se usa a la hora de hacer el metabolito, de la especie animal a la que se administra el fármaco porque tiene diferentes vías metabólicas. También depende del individuo, no todos los individuos tienen un mapa de enzimas metabolitos exactamente igual.

La dosis y cuando se administra el fármaco depende del metabolismo. Cuando se administra un fármaco oral o parenteral, el fármaco se absorbe y pasa al sistema portal que lo lleva al hígado. En el hígado es donde se producen la mayoría  de reacciones metabólicas. Antes de dar el efecto farmacológico, ya se ha metabolizado, dando el efecto de primer paso.

Altera la disponibilidad del fármaco para hacer su efecto.

Estas vías metabólicas se localizan principalmente en los hepatocitos del hígado. Están asociadas al retículo endoplásmico liso. También hay otras reacciones metabólicas en riñón, pulmón, sangre, intestino, músculo... pero son menos importantes.

Las reacciones de metabolismo se pueden clasificar en dos tipos:

METABOLISMO EN FASE I

OXIDASAS DE FUNCIÓN MIXTA

Estas oxidasas e función mixta son las responsables de las reacciones metabólicas. Un enzima es el responsable del 90% delas reacciones metabólicas del fármaco (citocromo p450) asociada a membrana. Hay diferentes familias con acciones determinadas. Es el sistema metabólico principal de los animales terrestres. Es producto de la adaptación de los animales terrestres.

Los peces eliminan el fármaco sin excreción a través de las branquias. Es un sistema enzimático muy inespecífico (un mismo enzima puede actuar sobre diferentes sustancias).

El citocromo  p450 es una hemoproteína (tiene un grupo hemo con átomos de Fe que se oxidan y reducen). Cuando se separa la fracción proteínica de los microsomas y se aísla el sistema citocromo p450, se ha podido ver que tiene tres partes diferentes:

Este sistema está formado por dos ciclos paralelos:

 

 

 

 

 

 

Dos citocromos son de la misma familia cuando hay un 40% de coincidencia en la cadena proteica. Son de la misma subfamilia si hay una coincidencia en el 55% de esta cadena proteica.

En humanos hay 12 familias diferentes. Dentro de una misma célula pueden haber varias familias de citocromos. La nomenclatura que se usa es CYP1A.

Las CYP1, CYP2, CYP3 son las que actúan sobre el fármaco. Las otras familias metabolizan sustancias endógenas, hormonas... principalmente se localizan en el hígado.

El CYP3A4 es el responsable del metabolismo extrahepático.

REACCIONES SINTÉTICAS DEL CYP450

La oxidación ocurre principalmente en los microsomas hepáticos. Da metabolitos más polares (más solubles en agua). Da cadenas alifáticas (cadenas de CH3-CH2-CH2 à CH3-CH- sobre cadenas de CH2- a dan como resultado, la adición de un grupo OH (hidroxilación) sobre uno de estos fragmentos). También se puede dar sobre anillos aromáticos. Ej:

 

 

 

También se pueden dar oxidaciones en grupos epóxidos que originan los dioles:

 

 

 

 

La sulfoxidación y la sulfonación pasan un grupo sulfidrilo o sulfonato:

 

 

 

Los nitroderivados  provienen a partir de una amina o grupo nitrogenado:

R-NH2 à R1-NO2

La reacción de oxidación la hace sobretodo el citocromo p450.

REACCIONES DE OXIDACIÓN

Otras reacciones sintéticas que alteran la molécula del fármaco son:

F – NH - - CH2 – CH2 ... à  F – NH2

F – O - - CH2 – CH2 ... à  F – OH

F – S - - CH2 – CH2 ... à  F – SH

F - - SH à F

F - -  NH2 à F

F - - Cl / F / Br à F

REACCIONES DE REDUCCIÓN

La reducción hace lo contrario y añade H. Normalmente no se producen en el hígado (ni en el citosol de los hepatocitos ni en los tejidos, sino que se da en el tracto digestivo debido a la flora del tracto digestivo).

-SO à -SH

NO2 à -NH2

-N = N à -NH –NH-

                                              Grupo azo       Diaminas

La acción que tienen siempre es reductora. Estas reacciones son muy importantes porque todos los herbívoros tienen fermentaciones bacterianas del contenido digestivo y tiene mucha flora bacteriana.

Esta flora bacteriana tiene una capacidad reductora muy grande. Se puede administrar un fármaco p.o. y puede alterar el fármaco por este metabolito. Debido a la entrada en contacto del fármaco con la flora bacteriana, puede perder su acción. Sobretodo ocurre en los herbívoros.

REACCIONES DE HIDRÓLISIS

Son reacciones sintéticas que rompen ésteres o amidas. También rompen péptidos.

citoplasma tanto de la sangre como de los           diferentes tejidos. Ej: lipasas, colinesterasas...

REACCIONES EN FASE II O CONJUGACIÓN

Al fármaco se le engancha una sustancia endógena porque es más polar y más fácilmente eliminable. Estos enzimas buscan un átomo rico en electrones y enganchan estas moléculas endógenas. Las tres reacciones principales son la glucoronoconjugación, acetilación, sulfatación...

La glucoronoconjugación es la más importante de las vías metabólicas de conjugación. Añaden al fármaco una molécula de ácido glucorónico. Se hace por la UDP-Glucoronil-transferasa. Es el único enzima de conjugación que se puede encontrar a la fracción microsomal de los tejidos asociados a las membranas.

Las reacciones de acetilación añaden al fármaco un grupo acetilo mediante la acetilo transferasa y funcionan conjuntamente con acetilo co-A à dan el grupo acetilo para que se una al fármaco.

 

 

La sulfatación añade un grupo sulfato mediante la sulfatotransferasa y para funcionar requieren el gasto de energía en forma de ATP.

F – SO4- H

REACCIONES DE METILACIÓN

Las reacciones de metilación añaden un grupo metilo al fármaco mediante la metiltransferasa. Todos estos enzimas requieren gasto de energía en forma de ATP, UTP...

F – CH3

CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA

La circulación enterohepática es un ciclo que se produce sobretodo cuando los fármacos se metabolizan por conjugación. Los fármacos metabolizados por conjugación se excretan a través de la vía biliar. Una vez se eliminan por esta vía, van a parar a la bilis y al intestino, donde se absorben las sustancias y hay flora bacteriana.

La flora bacteriana también puede tener un efecto hidrolítico. Normalmente estas reacciones están hechas mediante enlaces ésteres o enlaces amida. El conjugado va al intestino, contacta con la flora bacteriana que hidrolizan este compuesto dando el fármaco libre.

Este fármaco libre en el intestino, puede volver a absorberse.

 

 

 

 

El fármaco sigue un ciclo de absorción, metabolismo, excreción continua... Puede dar una persistencia de los efectos del fármaco superior a la esperada.

 

 

 

 

 

El metabolismo de los fármacos se puede ver  alterado por unos factores que  pueden metabolizar el fármaco en más o menos intensidad.

Pueden ser factores genéticos, ambientales, fisiológicos... que dan como resultado un metabolismo de los fármacos esperados.

Dentro de estas variaciones pueden haber:

Las inhibiciones competitivas se dan cuando hay dos fármacos que compiten por su unión al mismo enzima. La tasa metabólica de estos dos fármacos es más reducida que si los administramos por separado. Hay más permanencia en el tiempo de estos fármacos en el organismo.

Puede ser reversible (el fármaco inhibidor se une al enzima y después de metabolizarse deja el enzima libre para poder metabolizar otras sustancias) o irreversible (el inhibidor se engancha al enzima y ya no deja este enzima útil). Se tienen que volver a sintetizar enzimas de nuevo para que haya actividad).

Las inhibiciones no competitivas se producen sin que el fármaco inhibidor interactúe con el lugar donde se engancha el fármaco. Da como resultado que el enzima tenga menos capacidad para metabolizar. Se pueden ver:

 

 

 

 

INDUCCIÓN

La inducción es otra variación específica del metabolismo. Aumenta la tasa metabólica de un fármaco, el fármaco se metaboliza más rápido. Si se compara la presencia del fármaco administrado, sólo es más baja que administrándolo con un inductor (que la hace metabolizarse más rápidamente).

q       Inducción por alosterismo à cuando el inductor se une al enzima, produce un cambio conformacional que le facilita la unión con el fármaco y la actividad del enzima será más rápida.

q       Inducción por aumento de la cantidad de proteínas enzimáticas que aumentan la eliminación del fármaco.

q       Inducción por desplazamiento de la unión a proteína à si dos fármacos se unen en el mismo sitio en las proteínas plasmáticas, un fármaco desplaza el otro y aumenta la cantidad de fármaco libre en sangre y se ve un aumento en el metabolismo de este fármaco. Ej: desplazamiento de unión a proteína. Ej: nicotina del tabaco, hormonas anabolizantes, DDT, fenobarbital...

q       Autoinducción àEl fenómeno de autoinducción consiste en que el fármaco induce su propio metabolismo sea el mecanismo que sea. Después de dosis repetidas, cada vez, el metabolismo es más acelerado y se necesita más dosis para tener el mismo efecto. Lleva a un fenómeno de tolerancia. Generalmente los inductores son inductores del citocromo p450 y de la glucoronoconjugación. Ej: hidrocarburos policíclicos del tabaco, isoniacida, acetoína, consumo de alcohol... Actúan específicamente para cada familia diferente de citocromo. Normalmente actúan sobre el citocromo p450. También actúan sobre UDP-Glucoronil-transferasa (hacen la glucoronoconjugación). Si se administra un fármaco con un inductor, hace desaparecer los efectos terapéuticos antes. Al haber más metabolitos, pueden dar toxicidad.

VARIACIONES INESPECÍFICAS

Depende  de las características de los animales. El metabolismo es diferente según la edad. Este metabolismo se puede ver afectado por la edad.

 

 

 

La máxima efectividad metabólica se encuentra situada en la pubertad se produce porque desde que se empieza a formar el hígado en la fase embrionaria, poco a poco, se hace síntesis proteica y aparecen los enzimas hepáticos. Hasta que el animal no tiene completo todos los enzimas que hacen el metabolismo, no tiene una efectividad metabólica sobre los fármacos adecuada. Ej: los recién nacidos pueden tener deficiencias de algún fármaco porque no tienen sintetizados los enzimas. Debido a estas deficiencias, metabolizarán el fármaco más lentamente. Pueden tenerlos pero no en cantidad suficiente. A medida que pasa el tiempo, se completa el metabolismo del animal. El hígado se vuelve funcional y tiene un máximo de velocidad y efectividad de este metabolismo. A partir del máximo, la efectividad del hígado va disminuyendo lentamente. En los animales viejos, la funcionalidad del hígado es menor y hay una disminución de la efectividad del metabolismo. Implica que si se hace un gráfico:

 

 

 

 

t ½ es la velocidad de desaparición del fármaco en la sangre.

En el adulto, el fármaco permanece más tiempo dentro del organismo. Cuando se tiene que vigilar la dosificación, se tiene que vigilar la edad del animal. No se puede administrar la misma dosis en animales con diferentes metabolismos.

Las variaciones debidas al sexo consisten en que para muchos fármacos hay diferencias entre machos y hembras. Las hembras tienden a eliminar los fármacos más lentamente. Aparentemente tienen un metabolismo menos efectivo. Haciendo estudios de composiciones enzimáticas en el hígado, se ha observado la misma cantidad en machos y hembras. Esta variación debe ser debida a las interacciones entre las hormonas sexuales y el metabolismo del fármaco. Se ha podido ver mediante castración de individuos. Después se administra el fármaco + estradiol y el fármaco + testosterona (inducción del metabolismo del fármaco). La testosterona sería la responsable de que nosotros veamos que se metaboliza más rápidamente el fármaco.

Dentro de la misma cepa, raza, especie del animal... no todas tienen la misma efectividad metabólica. En diferentes razas, cepas o especies hay proporciones diferentes de citocromos p450. También puede ser debido a la disponibilidad de los cofactores del metabolismo (NADPH...). Ej: cepa de ratas GUM no tienen la UDP-Glucoronil-transferasa y tienen una deficiencia en la glucoronoconjugación. Ej: a los gatos no se les puede dar aspirina porque se metaboliza por glucoronoconjugación. Los gatos tienen deficiencias más marcadas que otras especies en la glucoronoconjugación. Se tiene que vigilar la dosis y el intervalo de dosificación.

También puede haber diferencias por la diferenciación en el metabolismo del fármaco por la flora digestiva. Estas diferencias implica una dificultada de los estudios clínicos de fármacos para humanos. Se hace muy difícil extrapolar resultados para humanos obtenidos en una especie animal.

También existen variaciones interindividuales, que consisten en que los diferentes individuos pueden presentar diferentes actividades metabólicas porque los enzimas metabólicos los generan a partir del código genético, que puede variar. Provoca que dentro de una población no haya una efectividad metabólica idéntica para un fármaco. Ej: estudios en gemelos que tienen la misma efectividad metabólica. Ej: vía acetilación à acetila los fármacos. En los humanos, según la raza, se puede acetilar más rápido o más lento. Eso está en función de la raza. Ej: la proporción de acetiladores medios es de un 20%. Cuando se administran fármacos que se eliminan por esta vía.

Cuando la concentración efectiva y la concentración tóxica de un fármaco se encuentran cercanas. Si nos pasamos la dosis, podemos matar el animal. El tiempo de vida media de este fármaco varía de 24 h a 48 h. Unos individuos pueden eliminar estos fármacos el doble de rápido. Como no nos podemos pasar de la dosis, se tiene que mirar la velocidad de eliminación de este fármaco à monitorización de un fármaco. Se da una dosis individual por cada individuo según la capacidad metabólica de cada uno.

Las variaciones alteradas por la dieta y el estado nutricional consisten en que según lo que se come y según las reservas de energía, puede darse que el metabolismo no sea el mismo. En la dieta se ingieren muchas sustancias que se pueden metabolizar e inducir el metabolismo. Hay estudios que, según el estado nutricional o la reserva de energía de los individuos, puede variar el metabolismo del fármaco. El metabolismo está en función de las calorías que ingieren los individuos.

Hay variaciones debidas a estados patológicos de los órganos que actúan haciendo el metabolismo. Ej: inflamaciones hepáticas, cirrosis, infecciones hepáticas... que disminuyen la funcionalidad del hígado y la efectividad del metabolismo, haciendo que permanezcan más tiempo.

EXCRECIÓN DEL FÁRMACO

Los fármacos son eliminados del organismo a través del metabolismo. La excreción es otro mecanismo por el cual el fármaco o metabolito sale fuera del organismo.

La excreción saca los fármacos o metabolitos fuera del organismo. La excreción se puede hacer en diferentes órganos. El órgano principal es el riñón (excreción mayoritaria de fármacos y metabolitos), a través de los pulmones (fármacos volátiles) como el etanol, vía heces (fármacos no absorbidos completamente p.o. y los fármacos que se excreten por la vía biliar (conjugados)), vía leche materna (importante en las hembras lactantes y en la producción de leche), saliva y sudor (readministrado por vía oral).

EXCRECIÓN RENAL

El riñón retira o limpia una fracción constante de fármaco de la sangre arterial que le llega. Este fenómeno se llama aclarado  o depuración renal.

Está producida en el riñón y consta de 3 fenómenos diferentes:

  1. Filtración glomerular à se da en los glomérulos renales. Se producen en la cápsula de Bowmann. A través de unos poros de la superficie que hay dentro de la cápsula de Bowmann se filtra la sangre. En humanos se filtra 130 ml de H2O / minuto. Durante el día pueden llegar a recoger 190 l de filtrado. Después se va reabsorbiendo y da 1’5 l de orina. Durante el día hay una depuración de la sangre de forma que se limpian 190 litros de sangre. Estos poros dejan pasar las moléculas pequeñas pero no las proteínas plasmáticas (PM < 70.000 D). Todas las moléculas pequeñas atraviesan estos poros excepto las proteínas (excepto la albúmina). La albúmina es la única proteína que se puede encontrar en la orina. La fracción de fármaco libre será la que atravesará estos poros. La fracción unida a las proteínas, no podrá atravesarlos. Es un mecanismo físico de filtración y no requiere energía. Dentro del túbulo contorneado distal, este filtrado sufrirá la excreción tubular. Los fármacos desde la sangre pueden alcanzar el túbulo contorneado proximal del asa de Henle. El asa de Henle está rodeada de capilares arteriales.. Los fármacos que pasan por estos capilares arteriales pueden atravesar la pared del capilar e ir a parar dentro del túbulo.
  2. Excreción tubular à se da en los túbulos de la nefrona. Esto se puede producir  de dos formas diferentes: difusión pasiva o excreción tubular activa (requiere transportadores que sacan el fármaco de la sangre y lo entran dentro del tubo con gasto de energía). La excreción tubular pasiva puede atravesar las membranas del capilar y del tubo. Es aquella fracción del plasma no unida a proteínas plasmáticas y también aquella fracción que no está ionizada. La excreción tubular pasiva dependerá del pH de la sangre constante y del pH del contenido de la luz del tubo. El pH de la luz del túbulo puede afectar a la excreción tubular. Este paso de fármaco a través de la membrana tiende a equilibrar las concentraciones de fármaco a los dos lados. Si se va ionizando cuando llegan habrá un movimiento continuo. La excreción tubular activa necesita energía y no es muy selectiva. Estos transportadores no son muy específicos. Es un mecanismo saturable. Esta situación es  más lenta y no depende de la fracción de fármacos unidos a proteínas plasmáticas. Ej: fármacos ácidos, penicilinas y fármacos glucoronoconjugados se excretan por el mismo transportador del ácido úrico. Todos los fármacos básicos se excretan activamente mediante un transportador del tipo histamina, acetilcolina y de las bases endógenas del organismo. Puede haber competencias entre diferentes fármacos por el transportador. Ej: interacción entre las penicilinas y el probenecid. Estos dos fármacos se excretan por la misma vía tubular activa. Si se administran los dos, se consigue que las dos penicilinas se eliminen más lentamente y hay más penicilina en sangre más tiempo y se administran más separadas. Se puede alargar el intervalo entre dosis. Estos tres mecanismos son el responsable de que los fármacos se excreten a través el riñón. La reabsorción tubular puede alterar o formar parte e todo el sistema de excreción renal.
  3. Reabsorción tubular à va en contra de la excreción porque los fármacos se vuelven a reabsorber. En total hay 190 litros de filtrado y sólo se queda 1’5 litros de orina. Todo el agua se reabsorbe en los túbulos renales. Se reabsorben sustancias valiosas para el organismo por ser difíciles de conseguir y ser carenciales. La orina es muy concentrada en sustancias a eliminar. También hay dos reabsorciones: activa y pasiva. De la luz del túbulo, el fármaco puede atravesar las membranas del tubo y de la arteria y volver a pasar a la sangre. La reabsorción tubular pasiva no requiere transportador ni energía. Depende del pH de la orina y del pH de la sangre. Según el pH de la orina  esta reabsorción tubular será más o menos importante. La fracción de fármaco que se puede reabsorber es la no ionizada (porque puede atravesar las membranas). Esta fracción de fármaco viene dada por el pH de la orina y las características ácido-base de la sustancia. El pH de la orina puede variar bastante. El pH de la orina puede variar según lo que comen, patologías o lo pueden modificar a voluntad administrando una base o ácido. La modificación de la orina puede modificar la reabsorción tubular porque puede aumentar mucho o disminuir mucho. Muchas veces se puede alterar voluntariamente el pH de la orina para favorecer o dificultar la excreción del fármaco. Ej:

 

 

 

Como la fracción del fármaco que se puede reabsorber es la no disociada, se encuentra que este fármaco en este pH no se reabsorbe y se elimina más fácilmente.

pH orina = 5

 

 

 

Se aumentan 25 veces la proporción de fármaco no disociado y se aumenta 25 veces la reabsorción de este fármaco. Se elimina más lentamente porque hay más reabsorción. Los fármacos ácidos, cuando el pH de la orina es ácido, aumentan la reabsorción y disminuye su excreción. Cuando el pH de la orina es básico, disminuye la reabsorción de fármacos ácidos y aumenta su excreción. Con los fármacos básicos, cuando el pH de la orina es ácido, los fármacos básicos están ionizados (disociados) y disminuye la reabsorción tubular, aumentando la excreción. En cambio, cuando el pH de la orina es básico, los fármacos básicos están no ionizados y aumentan su reabsorción y disminuye su excreción. Sirve para modificar el pH de la orina para evitar o facilitar la reabsorción. Ej: según el caso de sobredosificación, si es por un fármaco básico, se acidifica la orina para eliminar el fármaco y que no se reabsorba. Ej: sobredosis de barbitúricos (fármacos ácidos), se administra bicarbonato para alcalinizar la orina. Ej: manteniendo la acción del fármaco en el tiempo, se fomenta la reabsorción de este fármaco. La reabsorción tubular activa se realiza a través de transportadores a través de los cuales se puede absorber fármaco. Es saturable y tiene competencias con la reacción. Sirve al organismo para recuperar sustancias valiosas (glucosa, iones...). Sobretodo es importante para reabsorber sustancias endógenas. No absorbe muchos fármacos.

ALTERACIONES DE LA EXCRECIÓN RENAL

Modificaciones del pH urinario pueden modificar la excreción del fármaco. El incremento de pH favorece la absorción de ácidos y el descenso de pH favorece la absorción de bases.

Para acidificar la orina se usa el cloruro de amonio. Para alcalinizar la orina se usa el bicarbonato sódico.

Las competencias entre varias sustancias por su reacción se dan a través de transportadores. Son alteraciones donde la funcionalidad renal es normal.

Las patologías renales alteran la excreción de fármaco. Normalmente disminuyen la capacidad de filtración glomerular del riñón. Los fármacos se eliminan más lentamente y están más tiempo en el organismo. En animales que tienen patologías renales (inflamación o infección renales), se debe administrar la dosis en la patología. Si la dosis es normal, puede tener efectos tóxicos del fármaco porque se acumulara en el organismo. Sobretodo son importantes si el fármaco que se administra es eliminado por esta vía. Pueden haber fármacos que se metabolicen, aparezcan muchos metabolitos, que se acumularían dando efectos tóxicos. Para saber la funcionalidad renal del animal, se calcula el aclarado plasmático o depuración o clearance. El aclarado da una idea de la funcionalidad del riñón. Indica la capacidad del riñón en su filtración glomerular. Depende de la concentración plasmática y de la cantidad de fármaco de la orina. Se usa la inulina y la creatinina, que no se metabolizan, no se ligan a proteínas plasmáticas y no se reabsorben a nivel tubular. Se excretan a nivel del túbulo. Indica la capacidad que tienen para eliminar estas sustancias. Se administra una dosis de creatinina, después se recoge la orina durante 10 minutos, se calcula la cantidad de orina (10 ml). Se mira la cantidad de creatinina en la orina (20 mg).

En el mismo momento que se toman las muestras de orina, se saca una muestra de sangre y se determina la cantidad de creatinina que hay en la sangre (10 mg / ml).

10 minutos à 10 ml de orina à 20 mg de creatinina

                   à sangre 10 mg / ml

 

 

 

 

El riñón ha limpiado 2 l de sangre de creatinina. El riñón ha filtrado 2.000 ml de sangre en 10 minutos. Éste es el aclarado plasmático 200 ml / minuto.

Un animal con patología renal tendría el aclarado alterado.

Hay diferentes funcionalidades en el riñón para las diferentes especies:

q       Peces, reptiles y aves à no tienen en sus riñones la sección medular del asa de Henle. Hace que no puedan reabsorber el agua para concentrar la orina. La orina que presentan tiene la misma molaridad que la sangre. El N lo eliminan en forma de ácido úrico. Las aves reabsorben el agua en la cloaca. En los peces se regula el contenido en agua a través de las agallas. Los anfibios lo regulan a través de la piel.

q       En los mamíferos hay una variación entre la forma de las nefronas de las diferentes especies. Según la longitud del asa de Henle, los animales pueden reabsorber más o menos agua. A más larga, más capacidad de absorción tienen y la orina es más concentrada. Ej: ratas y canguros tienen un asa de Henle muy largo que los permite reabsorber mucho agua. Se ha desarrollado porque viven en hábitats con muy poco agua. El pH fisiológico de la orina y el volumen de orina diario varía mucho. En las vacas se producen de 6 a 9 l de orina. En el caballo se producen de 4 a 7 litros con un pH aproximado a 7. En el perro se produce un litro de orina con un pH = 5’5.

EXCRECIÓN BILIAR

Estos fármacos se eliminan a través de la bilis. La vesícula biliar está asociada al metabolismo del hígado. Se eliminan junto con los ácidos biliares. Se eliminan por esta vía los metabolitos conjugados y salen por las heces. Los fármacos que se eliminan por la vía conjugada y biliar pueden sufrir el ciclo enterohepático. Como el pH del intestino es parecido a 7, se reabsorben las sustancias que a pH igual a 7 no estén ionizadas.

La secreción biliar es el 95 % activa y requiere el gasto de energía y transportadores. Puede sufrir competencias y saturaciones (Ej: aspirina).

OTRAS VÍAS DE ELIMINACIÓN

Los fármacos que estén en sangre no ionizados pueden atravesar las membranas y pasar a las diferentes glándulas. Pueden ser excretados con las secreciones de estas glándulas. Son mecanismos pasivos y dependen de las características del fármaco y del pH del medio.

Pueden ir a la saliva, que por difusión pasiva y según el pH de la saliva y si el fármaco es ácido o base, se puede concentrar el fármaco en la saliva. Los diferentes animales tienen diferentes pH de saliva. En algunos animales los fármacos se pueden concentrar o no.

Los rumiantes tienen un pH alcalino de saliva entre 8 y 8’4. Estos animales segregan mucha saliva. Los fármacos ácidos se pueden ionizar y se pueden concentrar en la saliva y volver al tubo digestivo.

Los caballos tienen un pH salivar de 7’3-7’6.

El perro, gato y humano tienen un pH de 6’5-7’2. Ej: el fentobarbital es un fármaco básico con pKa = 8. Si se administra en el ternero, el pH es de 8, el fármaco se encuentra más concentrado en sangre que en la saliva porque se encuentra más ionizado en sangre que en la saliva. En el perro que tienen una saliva ácida, la concentración es mayor en la saliva que en la sangre.

EXCRECIÓN DE FÁRMACO EN LA LECHE MATERNA

Puede causar un elevado riesgo en los lactantes porque puede ir a ellos. La leche tiene un pH ligeramente más ácido que la sangre. Las sustancias que se puedan ionizar en la leche, se concentrarán (Ej: sustancias ligeramente ácidas). Las sustancias ácidas tendrán una concentración inferior en la sangre.

En los productores de leche, todos los fármacos pueden pasar a la leche y llegar a los consumidores. La legislación implica unos residuos mínimos de fármaco en la leche para que no haya toxicidad ni efectos adversos.

Los fármacos también pueden eliminarse por la vía del sudor. También se acumulan en el pelo.

 

Martes, 9 Abril, 2002 20:39

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