MEDIADORES CELULARES

Los mediadores celulares son sustancias con actividad biológica, distribuidas por todo el organismo.

En condiciones fisiológicas se encuentran en concentraciones muy bajas, pero tienen una gran importancia en condiciones patológicas.

HISTAMINA

 

 Histidina

 

 

Algunos mediadores son almacenados en células específicas, otros se sintetizan de nuevo por estímulos, aminas, estructuras de prostaenoides (PG y LT), péptidos (linfocinas y otras). Todos tienen un papel como regulador. Algunos potencian y otros inhiben respuestas.

No se usan como agentes terapéuticos porque tendrían muchos efectos secundarios generalizados y efectos indeseables porque están muy extendidas. Sí que se usan antagonistas o agonistas de algunos efectos.

La histamina tiene una acción muy generalizada y se usan antagonistas con efecto terapéutico importante. La histamina está compuesta por un grupo de anillo imidazol, junto con una cadena etil-amina. Todos los antihistamínicos conservan esta cadena.

La histamina se encuentra muy distribuida en plantas y animales con mucha variabilidad en los tejidos y en la localización.

 

 

 

Se almacena en los mastocitos del tejido conjuntivo de la piel, bronquios, intestino y en las células basófilas de la sangre. Estas células almacenan histamina hasta que llega un estímulo que da la liberación de la histamina al medio. Los mastocitos pueden sintetizar la histamina en su interior y, cuando se libera, la síntesis aumenta.

A partir de la histidina, mediante un enzima que da descarboxilación (histidina descarboxilasa) que libera el grupo ácido en CO2 y da la histamina.

Los mecanismos de degradación de la histamina dependen de los enzimas que se encuentre. Puede metabolizarse por N-metilación à oxidación à conjugación... También puede metabolizarse primero por oxidación, que da desaminación oxidativa del último C.  Hay muchos metabolitos y todos inactivos.

La histamina se sintetiza dentro del mastocito, que tiene muchos gránulos llenos de mediadores celulares. Llega un estímulo físico o químico que actúa sobre los mecanismos de membrana y desplaza los gránulos hacia la membrana del mastocito y se fusionan y se abren al exterior.

La liberación no siempre se da de esta forma. En shocks anafilácticos suele haber liberación citotóxica, rompe las membranas del mastocito y gránulos y todas salen al exterior, dando reacciones muy agudas.

En condiciones normales, no hay liberación citotóxica, sino exocitosis normales. El alérgeno se debe unir a 2 inmunoglobulinas E para dar respuesta por el cruce.

Al unirse a las 2 Inmunoglobulinas E, da la respuesta.

Cualquier estímulo sólo causa un aumento del calcio intracelular para inducir la degranulación.

Hay calcio almacenado en depósitos intracelulares.

Cuando las 2 inmunoglobulinas E se enganchan, se entrecruzan los dos receptores y se activan unas proteasas de membrana que activan la adenilatociclasa y las metiltransferasas que causan la metilación de los fosfolípidos de membrana. Finalmente dan un incremento de la fosfatidil colina. Esta fosfatidilcolina que aumenta en la membrana, la hace más fluida y permite la abertura de los canales de calcio y la entrada masiva al interior.

El incremento de calcio intracelular era responsable de la degranulación del mastocito.

El incremento de calcio intracelular fosforila proteínas que son responsables de enviar el gránulo hacia la membrana y de la fusión de las 2 membranas.

También actúa sobre la PLA2 activándola y es la responsable de la liberación del ácido araquidónico (precursor de síntesis de PG y LT à mediadores celulares muy importantes de la respuesta inflamatoria).

La histamina actúa sobre 3 receptores específicos de membrana: H1, H2 y H3 à antagonistas muy importantes de la clínica.

Los receptores H3 son los últimos en descubrirse. Se encuentran a escala central y todavía no se conoce la finalidad clínica.

Los receptores H1 se encuentran en bronquios, intestinos, vasos, corazón, glándulas secretoras y terminaciones nerviosas sensitivas.

Los receptores H2 se encuentran en las células secretoras ácidas del estómago, vasos, corazón y mastocitos, basófilos y leucocitos...

EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LA HISTAMINA

A escala cardiovascular, la histamina tiene receptores H1 y H2. Unas acciones son por un receptor y otras por el otro. Hacen vasodilatación periférica de vasos delgados, que puede dar una disminución de presión sanguínea y aumentar la permeabilidad por dilatar y hay una extravasación de líquidos y proteínas y da edema.

Sobre el corazón aumentan la frecuencia y la fuerza de contracción por el efecto de H2 y aumentan la velocidad de conducción del estímulo de la aurícula a ventrículo por el efecto de H1.

La histamina tiene triple respuesta cuando se inyecta intradérmicamente. Es muy evidente en el hombre. En el perro no es tan importante. Ej: picadura de mosquito. Al principio aparece una mancha rojiza o azulada por la dilatación e los vasos. Enseguida empieza a hacer un edema o halo de color rojizo alrededor, debido a un efecto axónico. Este eritema es por efecto indirecto. Esta zona central blanca y por encima se infla y pica. En el perro no se ve el halo alrededor en forma de eritema.

El efecto de la histamina sobre la musculatura lisa es la contracción por efecto H1. Si hay relajación, es por acción H2. Hay mucha variabilidad de una especie a otra. Hay animales con mucha histamina en los bronquios que debería matar a animales sensibles.

En el hombre no tiene efecto tan importantemente porque no hay. Tampoco hay en el útero.

Es muy importante la sensibilidad del individuo porque si tiene una patología, es más grave.

Al nivel de la secreción gástrica, la histamina aumenta la secreción de clorhídrico y, en dosis elevadas, puede aumentar la liberación de otras glándulas.

Actúa sobre terminaciones nerviosas sensitivas. Da prurito en bajas dosis y dolor en dosis altas. El prurito es la manifestación mínima del dolor.

ANTIHISTAMÍNICOS H1

Su estructura química tiene una parte en común. Tienen un grupo etilamino con una amina terciaria, con una unión a otro carbono. Esta cadena de 2 carbonos puede tener muchas modificaciones.

X – CH2 – CH2 – N

                                              

Tiene 7 grupos químicos diferentes. Nosotros los clasificamos en Iª generación (muy liposolubles, atraviesan la barrera hematoencefálica rápidamente y efectos centrales, sobretodo sedantes) y IIª generación (menos liposolubles y casi sin efecto central).

Son poco selectivos sobre H1. La mayoría son antagonistas de H1, pero también de receptores colinérgicos, serotoninérgicos y a escala central.

En clínica veterinaria interesa que sean sedantes porque funcionan muy bien. En humana no interesa.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS POR ANTAGONISMO DE LOS RECEPTORES H1

Disminución de aumento de permeabilidad, extravasación, formación de edema, prurito asociado. In vitro se ha visto que inhiben el aumento de contracción de los bronquios, intestinos y da contracción del útero e intestino.

Evitan la contracción pero no relajan.

In vivo no todos los animales tienen los receptores de la histamina y no siempre es la culpable la histamina.

Los antihistamínicos tienen efectos al nivel central porque dan sedación e hipnosis por los efectos centrales sobre otros receptores. Hay dosis terapéuticas donde dan sedación e hipnosis por efectos centrales.

También actúan sobre receptores colinérgicos, actuando como antieméticos y anticinetósicos (mareo debido al movimiento).

También tiene efecto como anestésico local. Pueden bloquear los canales de Na+ a escala central.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS H1

Iª Generación à son muy liposolubles, tienen muchas interacciones y efectos a escala central.

IIª Generación à son menos sedantes.

EFECTOS INDESEABLES DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS H1

Los efectos indeseables son aquellos que no son los que buscamos.

Producen un efecto sedante en hombres, pero no en perro.

Los efectos anticolinérgicos a escala periférica (visión borrosa, retención de orina, dilatación pupilar, sequedad de la boca, estreñimiento...) son siempre indeseables.

A dosis tóxicas hay convulsiones y excitaciones.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS H1

Se usan para el tratamiento  de procesos alérgicos, según la participación de la histamina. Sobretodo se usan en la hipersensibilidad de tipo I y para el tratamiento de mamitis, otitis, dermatitis... siempre que la histamina sea responsable.

Los antihistamínicos más usados son los de segunda generación (LORATADINA, CETIRIZINA, ASTEMIZOL). En veterinaria interesan los de primera generación (CLORFENIRAMINA, CLEMASTINA à  hasta hace poco se pensaba que no funcionaba en el perro; si no funciona es un potenciador de los corticoides).

Los antihistamínicos no alérgicos (para transportar animales) son la DIFENHIDRAMINA

ANTAGONISMO DE LOS RECEPTORES DE H2

Son fármacos que actúan como antagonistas competitivos de los receptores H2 de histamina. Son compuestos muy selectivos que actúan sobre H2 y que tienen muy pocos efectos sobre H1.

Los primeros conservaban el anillo imidazólico de la histamina à CIMETIDINA.

 

 

 

También pueden tener anillo furano (RANITIDINA) o tiazol (FAMOTIDINA).

 

 

 

 

 

 

Los receptores H2 están por todo el organismo. Los antagonistas H2 actúan sobre las células secretoras de ácido del estómago. Se usan como antiácido porque disminuyen el volumen y la secreción de ácido. Reducen la acidez inducida después de ingerir alimentos y las basales. Además, también actúan disminuyendo la acidez provocada por la estimulación colinérgica (exógena o endógena), gastrina...

Tienen un buena distribución pero no pasan la barrera hematoencefálica y no dan problemas al nivel central como los antihistamínicos H1.

Se pretende sintetizar fármacos con una vida más larga y la administración es más cómoda. En clínica veterinaria, la comodidad no compensa la diferencia de precio.

Fundamentalmente se usa Cimetidina y, en algún caso, Famotidina. Son fármacos seguros y con pocos efectos indeseables. La frecuencia hace que un fármaco sea más o menos seguro.

La cimetidina tiene más efectos indeseables que la ranitidina, porque inhibe la citocromo p450 y retrasa el metabolismo de algún fármaco que puede dar lugar a interacciones. También actúa estimulando la secreción de la Prolactina, que puede dar efectos como la ginecomastia (aparición  de mamas en machos) o galactorrea (secreción de leche cuando no hace falta) y puede ocupar los receptores androgénicos que causan impotencia o disminución de la libido del macho. La ranitidina no presenta estos efectos.

La frecuencia de aparición de estos efectos es muy baja (2% de población). Se usará terapéuticamente para problemas de hipersecretosis ácida, sobretodo en el perro.

Se hizo un experimento con un perro administrándole histamina que dispara la acidez gástrica y, rápidamente, y la cimetidina disminuye fuertemente la acidez. Más tarde se llegan a niveles más normales.

PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS (EICOSAENOIDES)

Eicosa = 20 C.

Son mediadores celulares. Los antagonistas tienen poca actividad clínica pero hay análogos que sí se usan clínicamente. Son mediadores celulares que no se encuentran preformados en ningún sitio.

Aparecen y desaparecen con el estímulo adecuado. Están relacionados con muchos procesos fisiológicos y tienen un papel fundamental en la inflamación. Al principio de siglo (1930) se vio que en el semen humano había una sustancia capaz de contraer la musculatura uterina.

Se creía que lo sintetizaba la próstata (prostaglandinas). Se vio que la prostaglandina era una familia importante compuesta por diferentes compuestos que tienen en común una estructura química con 20 carbonos que venía de la transformación enzimática de los ácidos grasos y, además, era poliinsaturada. Las prostaglandinas procedían de la transformación enzimática de ácidos grasos poliinsaturados de 20 C (fundamentalmente del ácido araquidónico).

 

 

 

Cuando el enzima que actúa es la ciclooxigenasa, forma prostaglandinas.

Cuando el enzima que actúa es la lipooxigenasa, forma leucotrienos.

Para formar prostaglandinas debe actuar la ciclooxigenasa que da una ciclación en un extremo dando un anillo ciclopentano y el resto de la molécula es oxidada.

Una prostaglandina tiene un anillo ciclopentano y unas cadenas más o menos largas. Según la sustitución del anillo ciclopentano, dará una prostaglandina u otra.

 

 

 

 

Número de dobles enlaces de las cadenas laterales.

a / b à posición del sustituyente del C9. a = arriba y b = abajo.

     Los leucotrienos se obtienen mediante la lipooxigenasa porque tienen 3 dobles enlaces conjugados, se sintetizan en los leucocitos y no tienen un ciclo y se parecen más al ácido araquidónico.

 

 

 

 

SÍNTESIS DE PROSTAGLANDINAS

Cuando se activan los mastocitos, hay reacciones celulares que aumentan la fluidez de membrana y  abre los canales de calcio que, cuando llegan masivamente, los mastocitos degranulan y liberan la histamina y actúa la PLA2 y sale ácido araquidónico al citoplasma del mastocito, que sintetiza prostaglandinas y leucotrienos.

La ciclooxigenasa provoca una ciclación y aparición del anillo de ciclopentano y oxida las cadenas laterales, que dan un grupo peróxido en una cadena lateral. Es un compuesto tan inestable que inmediatamente se reduce. Da una prostaglandina muy inestable que es rápidamente reducida y será la precursora de todas las prostaglandinas. Mediante un proceso enzimático se obtiene la prostaglandina I2 (Prostaciclina), TX A2, PG E2, PG F2a y PG D2.

SÍNTESIS DE LEUCOTRIENOS

La síntesis es más sencilla. Cuando sobre el ácido araquidónico actúa la 5-lipooxigenasa, no hay ciclación, pero sí oxidación e incorporación del grupo peróxido. Lleva  a la aparición del leucotrieno A4. Da por un sitio el LTB4 y por otro lado todos los cisteinil –LT (tienen el grupo cisteinil acoplado). Son los LT C4, D4, E4 y F4. se sintetiza en mastocitos y basófilos y macrófagos.

El LT B4 se sintetiza generalmente en los neutrófilos.

CATABOLISMO DE LOS LEUCOTRIENOS Y DE LAS PROSTAGLANDINAS

Hay enzimas más o menos específicos que degradan las prostaglandinas y los leucotrienos. Hay enzimas específicos y otros  enzimas específicos de los ácidos grasos. Actúan y, allí donde actúan, los  enzimas los degradan. A veces, acaban yendo al hígado y pulmón donde son degradados totalmente.

MECANISMO DE ACCIÓN

Se actúa por receptores específicos de membrana ligados a la actuación de la adenilato ciclasa y, por tanto, AMPc. Hay 5 receptores de membrana: IP, EP, DP, ET y TP. La EP se encuentra dividida en EP1, EP2 y EP3. Se localiza en diferentes tejidos y da diferentes efectos según donde se encuentran. Son compuestos con actividad farmacológica importante.

ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA DE LAS PROSTAGLANDINAS

La acción de las prostaglandinas sobre el aparato reproductor se da mediante la PGF2a sobretodo. El semen tiene más cantidad y variedad de prostaglandinas. También en el aparato reproductor femenino hay gran número de prostaglandinas porque tiene un funcionamiento importante en el aparato reproductor porque son las responsables de la motilidad de las trompas, desplazamiento del óvulo, transporte del semen, papel importante en la menstruación y motilidad uterina.

Son importantes como inductores en el aborto y parto. La PG F2a  es producida por el útero e inhibe la producción y liberación de progesterona. En el parto incrementa la motilidad y dilatación del cuello del útero. La PG F2a puede inducir la expulsión del feto en la mitad y principio de la gestación. También son importantes en el sistema cardiovascular porque algunas de ellas son vasodilatadoras y ayudan a que haya una buena canalización de la sangre porque ayudan a la irrigación de los tejidos.

La PG I2 tiene un papel como antiagregante plaquetario. En la sangre hay Tromboxanos y Leucotrienos que son vasoconstrictores y proagregantes plaquetarios.

En el aparato digestivo, las PGE2 y PGI2 tienen un papel importante en la motilidad, aumenta el peristaltismo y la movilidad. La PGI2, además, tiene un papel protector muy importante sobre la mucosa gástrica y controla el exceso de secreción ácida, aumenta la secreción de moco, ayuda a la cicatrización de úlceras o lesiones.

La aspirina inhibe todas las prostaglandinas. La aspirina causa problemas gástricas por evitar úlceras.

En el riñón, las prostaglandinas hacen una buena irrigación del riñón y aumenta la filtración glomerular (PG I2 y PG E2). El riñón no puede parar nunca para haber un buen intercambio iónico y una buena secreción de sustancias.

Los tromboxanos y los leucotrienos son vasoconstrictores. La síntesis de prostaglandinas no debe para nunca porque asegura el funcionamiento del riñón. El estímulo simpático, adrenalina... cualquier estímulo que pueda repercutir en el mal funcionamiento del riñón, estimula la síntesis de prostaglandinas. Nunca se usan inhibidores de prostaglandinas en animales con insuficiencia renal o patología renal.

Las prostaglandinas también son muy importantes en los procesos inflamatorios porque actúan dando vasodilatación y edema y extravasación de plasma y migración de células en el tejido inflamado y se libera por células que participan en respuesta inflamatoria.

Mastocito à PG D2.

Macrófago à PG E2.

Plaquetas à Tromboxanos y PG I2.

APLICACIÓN TERAPÉUTICA DE LAS PROSTAGLANDINAS

Las prostaglandinas se usan por sus características a nivel del sistema cardiovascular, reproductor y gastrointestinal.

En la clínica veterinaria, sobretodo los efectos sobre el aparato reproductor femenino. Casi siempre se usa la PGF2a  o la PG E2 o análogos sintéticos. Se usan para provocar el aborto fundamentalmente porque funcionan induciendo el aborto al comienzo y mitad de la gestación.

Sirven para expulsarlo cuando el feto está muerto. También aumenta las contracciones en el parto y ayuda a la maduración en el cuello del útero dando dilatación. La DINOPROSTONA se usa como un análogo sintético.

Las PG I2 se usan como protector de la mucosa del aparato gastrointestinal en tratamientos crónicos con fármacos que inhiben las prostaglandinas. Siempre se administra un fármaco de protección de la mucosa con la PG I2 o MISOPROSPOL. Ej: tratamiento crónico de aspirina.

Sobre el aparato cardiovascular, algunas prostaglandinas son antiagregantes plaquetarios y se usan para evitar la formación de los procesos tromboembólicos y evitar la coagulación.

ANTIINFLAMATORIOS

El proceso inflamatorio es una respuesta fisio-patológica dirigida a eliminar la causa de este proceso. Puede venir inducida por lesión, infección, alérgeno... la respuesta inflamatoria quiere eliminar el causante del proceso. Puede ser aguda o crónica.

En el siglo I, Celsius definió los 4 puntos que caracterizan la lesión aguda: calor, rubor, tumefacción y dolor (prurito à manifestación inferior al dolor). Estos síntomas dan lugar a la pérdida de función del órgano.

La respuesta crónica se caracteriza por dolor, pérdida de función y tumefacción. Las prostaglandinas son muy importantes en la inflamación porque casi producen estos 4 efectos. Se dispone de 2 grupos de fármacos para evitar la inflamación: AINE (Antiinflamatorios No Esteroideos à aspirina y derivados) y AIE (Antiinflamatorios Esteroideos = corticosteroides adrenales).

Los AINE son todos ácidos orgánicos y todos tienen efectos antiinflamatorios analgésicos y antitérmicos o antipiréticos. A diferencia de los opiáceos, son analgésicos de dolores leves o moderados. Los AINE en humana se administran sin control médico. Son fármacos muy peligrosos porque la ¼ parte de las muertes se dan por AINE.

Los AINE actúan inhibiendo la ciclooxigenasa (enzima que pasa el ácido araquidónico  a prostaglandinas y leucotrienos).

La COX puede ser COX-I o COX- II. La COX-I es la ciclooxigenasa constitutiva (todos los tejidos y sintetiza prostaglandinas y tromboxanos en situaciones fisiológicas).

La COX-II es la ciclooxigenasa inducible y se expresa cuando hay un proceso patológico y aparta más cantidad de prostaglandinas y tromboxanos. Los AINE ideales serían los inhibidores selectivos de la COX-II, porque evitaría el proceso patológico sin efectos indeseables. Los AINE son poco selectivos e inhiben las dos ciclooxigenasas.

Inhiben la COX (PG o cicloxanos) y cualquier proceso debido a la síntesis de prostaglandinas. Los AINE no afectan para nada a los leucotrienos que también son importantes en la respuesta crónica.

Los AINE sólo tienen una acción parcial. La inhibición de la COX depende de los AINE que se traten. Hay algunos como la aspirina (ácido acetil-salicílico) que dan una inhibición permanente de la COX porque se une al enzima y da una acetilación de la COX mediante un enlace covalente, que es muy fuerte. Se debe sintetizar de nuevo la COX nueva.

Otros hacen una inhibición  competitiva reversible con el ácido araquidónico por la COX. Sobretodo los derivados del ácido propiónico: NAPROXENO e IBUPROFENO.

Algunos AINE hacen una inhibición no competitiva reversible como el PARACETAMOL, que tienen un efecto antioxidante. No actúan directamente sobre el enzima, sino que disminuyen los grupos hidroperóxidos del medio, que afecta al funcionamiento del enzima.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA

Aunque todos tienen el mismo efecto, no todos tienen la misma eficacia.

La aspirina tiene mucho efecto antiinflamatorio pero el paracetamol no.

El antitérmico antipirético evita el aumento de la temperatura corporal en el centro hipotalámico que regula la temperatura corporal y la mantiene en la temperatura basal constante. En el proceso inflamatorio los macrófagos liberan IL-1 que actúa en el nivel del hipotálamo incrementando la síntesis de PG E2. la PG E2 hace que el hipotálamo pierda la capacidad de regular la temperatura.

Los AINE inhiben las PG y permiten que el hipotálamo mantenga la temperatura corporal. Los AINE no modifican la temperatura basal, sólo cuando es modificada por la acción de las prostaglandinas.

Son analgésicos de dolores leves y moderados. Algunas prostaglandinas (PG E1 y PG E2) suelen incrementar la sensibilidad de las terminaciones nerviosas sensitivas (disminuyendo el umbral del dolor). Algunos mediadores del dolor como la bradicinina y la serotonina que son mediadores del dolor sobre terminaciones nerviosas, causan este efecto a dosis más bajas. Se necesitan dosis menores para inducir dolor por ausencia de prostaglandinas. Si se inhibe la síntesis de estas prostaglandinas, se disminuya esta sensación de dolor.

Los AINE también son muy buenos para los dolores de cabeza porque el dolor en la cabeza es por la vasodilatación que da un aumento de presión. Esta vasodilatación es debida a la PG I2 y PG E2 que son vasodilatadores. Si se inhibe la síntesis de prostaglandinas, desaparece el efecto. También se usan mucho en las extracciones dentarias, dolores provocados por metástasis iniciales y cualquier dolor asociado a síntesis de prostaglandinas...

El efecto antiinflamatorio es porque las prostaglandinas desarrollan la reacción inflamatoria (vasodilatación, extravasación de líquido, edema, eritema...). Cuando llegan las células, liberan mediadores: prostaglandinas y tromboxanos à pueden controlar la reacción inflamatoria. Hay algunos procesos con más participación de las prostaglandinas.

EFECTOS INDESEABLES COMUNES EN TODOS LOS AINE

Los AINE son fármacos potencialmente muy peligrosos. Hay un excesivo mal uso que se consume.

Los efectos indeseables más comunes están al nivel gastrointestinal, renal, hemorragias e hipersensibilidad.

Al nivel gastrointestinal se dan náuseas y vómitos, diarreas (algunas prostaglandinas aumentan el peristaltismo intestinal y otras lo disminuyen). Los AINE provocan pequeñas hemorragias en la mucosa que pueden convertirse en hemorragias subclínicas y otras son más importantes.

Algunos AINE son antiagregantes plaquetarios por la inhibición de la PG I2 (protege la mucosa, cicatriza...).

La industria farmacéutica ha querido conseguir compuestos más especiales por ser menos agresivos sobre la mucosa. No puede eliminar el efecto sobre las prostaglandinas.

En el nivel renal por el tratamiento crónico con AINE se producen necrosis del tejido, nefritis crónica. Todos los AINE varían según los fármacos. Se pierde la capacidad compensadora de las prostaglandinas. Sobre el riñón. Cuando periféricamente llega un estímulo con efecto vasoconstrictor fuerte, da prostaglandinas con actividad vasodilatadora que daban un buen funcionamiento de los riñones.

Los efectos indeseables de hipersensibilidad (de la mayoría de los fármacos) pueden ser erupciones cutáneas, fotosensibilidad, urticaria o procesos más graves y muerte.

ASPIRINA (A.A.S) = ÁCIDO ACETIL-SALICÍLICO

 

 

 

 

El ácido salicílico se obtiene de la corteza del sauce. Tiene un sabor amargante y funcionaba muy bien para los escalofríos y artritis.

El ácido acetilsalicílico tiene mejor sabor y funciona más.

Hay en muchas formas farmacéuticas para poder aumentar los precios. En el organismo, aparece el salicilato que es el que actúa.

La aspirina tiene acción antiinflamatoria, antitérmica y antipirética y analgésica como todos los AINE.

También tiene acciones sobre el metabolismo de la glucosa, acciones centrales sobre la respiración y el centro respiratorio. A dosis terapéuticas lo estimula, pero a dosis tóxicas lo bloquea. Tiene acción sobre las plaquetas. El tromboxano es un proagregante plaquetario. Si se inhibe la COX, se inhibe la síntesis de tromboxano y da antiagregación plaquetaria. Es un inhibidor irreversible de la COX. No se recupera la actividad de las plaquetas hasta 7-9 días después. La acción antiproagregante es larga.

También puede dar trastornos en el equilibrio ácido-base del organismo. Altera la secreción del ácido úrico (primates, hombre y dálmata).

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LA ASPIRINA

La aspirina se absorbe muy bien en pH ácidos (monocavitarios). La mayoría de los AINE se metabolizan por glucoronoconjugación. Un 75% de la aspirina es conjugada con glucorónico. El 25% restante se conjuga por otras vías o excretado en forma inalterada.

La cinética es un proceso de orden I. A más saturación, más se elimina. Pero puede tener una cinética de saturación a dosis altas.

EFECTOS INDESEABLES DE LA ASPIRINA

La aspirina da una toxicidad sobre las mucosas que se complican por el hecho de que es antiagregante plaquetario y agrava las hemorragias.

En el gato, que no puede glucoronoconjugar porque no tiene glucoroniltransferasa, la aspirina es más tóxica. Como no se metaboliza, no se elimina el fármaco rápidamente y hay niveles muy tóxicos en sangre. La dosis debe ser mucho más baja.

Aparte, también tiene algunos efectos indeseables propios, por el hecho de ser un salicilato, tiene un efecto típico que se llama salicilismo. Implica unos mareos, vértigo, dolor de cabeza, náuseas, pérdida de audición y tinnitus (se oyen pitidos) en dosis crónicas. Otras características típicas son prurito, urticaria, erosiones en la piel (hipersensibilidad), broncoconstricción, hipotensión.

También tiene alteraciones metabólicas del equilibrio ácido-base.

En dosis más bajas puede desacoplar la fosforilación oxidativa (oxidación incompleta de la glucosa). También estimula el centro respiratorio.

Da un aumento del consumo de oxígeno y aumenta la producción de CO2. Como, además, aumenta la actividad respiratoria da lugar a una alcalosis respiratoria, que puede compensarse a escala renal, eliminando más bicarbonato. Se debe detectar e interrumpir la dosis.

Si hay más toxicidad, hay un bloqueo del centro respiratorio (depresión respiratoria) que hace que no se pueda eliminar el O2 de los tejidos. Implica acidosis respiratoria. Esta acidosis respiratoria, junto a la presencia en sangre de metabolitos ácidos de la aspirina: acetílico, salicilato, pirúvico... da una acidosis mixta respiratoria y metabólica.

La utilidad clínica de la aspirina es un muy buen analgésico de dolores leves o moderados.

Es muy buen antitérmico y muy buen antiinflamatorio, sobretodo en procesos crónicos (artrosis, artritis...). En el futuro puede ser antiagregante plaquetario.

Puede usarse en cualquier caso (incluso en gatos en la dosis específica).

No se puede administrar simultáneamente a la Warfarina porque potencia mucho su efecto al ser antiagregante plaquetario.

PARACETAMOL

Su grupo químico es el de para-aminofenol.

El paracetamol (acetaminofeno en USA).

 

Como todos los AINE es antiinflamatorio, analgésico y antitérmico. Es más analgésico y antitérmico, pero no es muy antiinflamatorio. Según donde se encuentre la COX tiene más o menos acción, dependiendo del tejido. No tiene toxicidad gástrica. Tiene más problemas a escala renal. Tiene selectividad para diferentes COX según donde se encuentre.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DEL PARACETAMOL

Se administra por vía oral y es muy bien distribuido.

Se glucoronoconjuga en un 95%. El 5% que queda, por oxidación, da lugar a un metabolito altamente tóxico. Este metabolito sale del hígado y es inactivado mediante el glutatión hepático que saca los grupos sulfidrilos. A veces, las dosis son superiores a las que deberían ser.

La cantidad de metabolito que sintetiza no puede ser metabolizado por el glutatión hepático. Se usa la N-acetil-cisteína que tiene los grupos sulfidrilos y puede inactivar este metabolito.

Los efectos tóxicos son menores que la aspirina y con menor frecuencia.

Los primeros síntomas son los vómitos y náuseas. Si el animal está mareado, desorientado, vómitos, náuseas, aumento de los enzimas hepáticos... se interrumpe la administración y se da N-acetil-cisteína.

Como AINE es tóxico renal por su mecanismo de acción. Además, tiene necrosis hepática y en el páncreas y corazón.

Es un muy buen analgésico y antitérmico pero no antiinflamatorio. Nunca se usa en gato.

GRUPO DE LAS PIRAZOLONAS (FENILBUTAZONA)

Es el AINE más usado en la veterinaria. Es analgésico, antitérmico y antiinflamatorio.

 

 

 

 

Se usa menos como antitérmico, sobretodo como analgésico y antiinflamatorio en artritis y traumatismos.

La FDA permite su uso en perros y caballos. No se permite en ninguna especie de consumo ni en el gato.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LA FENILBUTAZONA

Tiene una buena absorción y una muy buena distribución (incluso tiene una concentración elevada en el líquido sinovial).

Presenta un metabolismo mixto: oxidación à metabolitos activos (oxifenilbutazona), que aumentan mucho más la acción y al usarse crónicamente es más cómoda. También por glucoronoconjugación.

Se usa muy poco en humano por sus efectos indeseables: tiene toxicidad elevada al nivel de sangre, da lugar a la aparición de anticuerpos antileucocitos, anemia aplástica, trombocitopenia, granulocitosis... En veterinaria dicen que no es tóxica (menos tóxica o menos estudiada).

Sólo se usa en casos resistentes. Para el animal no es tan tóxica. En el perro está descrita la aparición de hemorragias y, en el gato, pierde el hambre, se deshidrata, pierde peso, depresión y muerte.

Prácticamente sólo se usa para tratar cojeras de caballo. Funciona muy bien. Se usa fraudulentamente para enmascarar cojeras. Es un doping en competiciones. Los caballos sólo pueden tomar hipotensores suaves en competición.

DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIÓNICO (NAPROXENO, IBUPROFENO)

El Naproxeno es un buen sustituto para la fenilbutazona. Es muy buen analgésico y antiinflamatorio. Tiene una muy buena distribución. La FDA sólo permite usarlo en caballo. Tiene menos efectos indeseables y la eficacia es igual o mayor que la fenilbutazona.

DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO

La Indometacina es 10 veces más potente que la aspirina, pero más tóxica. Se usa en problemas de artritis refractaria que no se pueden controlar por otro medio. Es muy cara y con muchos efectos colaterales. Se usa para el tratamiento de cojeras difíciles.

ÁCIDO MECLOFENÁMICO

Es más usado en veterinaria que en humana. Es la alternativa a la Fenilbutazona. Es un analgésico y antiinflamatorio bueno. Tiene menos efectos indeseables: efectos sobre la mucosa bucal y diarreas. Se tratan artritis agudas y crónicas en el caballo.

 

 

Martes, 9 Abril, 2002 20:50

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